白雪晴 孫旭光

1首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院眼科 國家兒童醫(yī)學中心,北京 100045;2首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院 北京市眼科研究所,北京 100005

淋菌性眼炎是指由淋病奈瑟菌(Neisseriagonorrhoeae,NG)感染眼部引起的一種傳染病。NG專性感染人體,容易在黏膜表面生存和繁殖,因此淋菌性眼炎以急性化膿性結(jié)膜炎較為常見[1]。淋菌性結(jié)膜炎(gonococcal conjunctivitis,GC)根據(jù)傳播途徑、感染人群和臨床表現(xiàn)的不同分為新生兒淋菌性眼炎(gonococcal ophthalmia neonatorum,GON)和非新生兒GC。GON也稱膿漏眼,指嬰兒在出生1個月之內(nèi)發(fā)生的淋菌性眼炎,其主要的傳播方式是分娩時胎兒接觸患有淋病的母體產(chǎn)道而感染,發(fā)病急驟,是嚴重的致盲眼病。非新生兒GC常見于接觸淋病患者或被NG污染的物品所導致的眼部感染[2],由于病史隱匿,缺乏特異性的臨床表現(xiàn),診斷和治療相當棘手,容易發(fā)生嚴重的并發(fā)癥。本文對淋菌性眼炎的臨床特征、實驗室檢測與診斷方法、最新的用藥指南進行介紹,以期為眼科醫(yī)生進行相關(guān)治療提供指導。

1 淋菌性眼炎的流行病學特征

1880年以前,GON是新生兒永久性盲的主要原因,盲人機構(gòu)中高達79%的兒童曾在出生時患有GON[3]。時至今日,GON仍是中低收入國家和地區(qū)兒童角膜盲的主要原因[4]。感染淋病的母親所生的新生兒有30%～50%的GON患病風險[5],若母親同時合并其他性傳播疾病(sexually transmitted disease,STD),如衣原體感染,則傳播率更高[6]。

非新生兒GC發(fā)生在成人或不同年齡階段的兒童當中。成人GC多見于性活躍人群,男性患者比例大于女性。在一項眼科急診的調(diào)查研究中,非新生兒GC的占比為0.19/1 000,患者年齡為3～24歲(平均18歲),64.3%為男性[7]。另一項15例成人GC的回顧性研究中,患者年齡為17～42歲(平均26歲),80%為男性[8]。

淋病是第二大常見的細菌性STD,全球報告的NG感染人數(shù)超過8 700萬[1]。在我國,淋病曾是STD流行的主要病種。進入21世紀以后,我國淋病發(fā)病率曾出現(xiàn)下降趨勢,但近20年以來呈現(xiàn)上升趨勢。2018年,中國報告淋病發(fā)病數(shù)為133 156例,發(fā)病比例為9.59/10萬,居法定傳染病第4位[9]。因此,NG感染性眼炎應當引起眼科醫(yī)生的重視。

2 淋菌性眼炎的病原學特征

NG是革蘭陰性雙球菌,常見的感染部位是泌尿生殖道、直腸、咽部和結(jié)膜,更為嚴重的情況下,還可以造成播散性NG感染、關(guān)節(jié)炎、腦膜炎和心內(nèi)膜炎等。

GON是在分娩時胎兒接觸患有淋病的母體產(chǎn)道而感染;成人GC主要通過性傳播途徑感染;此外,公共浴室、污染的毛巾或織物、直腸溫度計、馬桶圈等也可能引起非新生兒GC[10-11]。

NG容易產(chǎn)生抗生素耐藥性(anti-microbial resistance,AMR),NG耐藥株的增加已成為全球主要的公共衛(wèi)生問題[12]。在一項關(guān)于NG藥物敏感性的監(jiān)測研究中,不同地區(qū)所分離到的361株GC均對頭孢曲松敏感,但68%對氟喹諾酮不敏感。可見,NG菌株耐喹諾酮的情況已較為嚴重[13]。值得注意的是,對頭孢菌素和其他抗微生物藥物敏感性降低的NG菌株也開始出現(xiàn)并逐漸蔓延,亞洲地區(qū)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了耐頭孢菌素的致病性NG菌株[12]。

3 淋菌性眼炎的臨床表現(xiàn)

GON通常在出生后2～5 d出現(xiàn),特征性的表現(xiàn)是大量的膿性分泌物,伴有明顯的眼瞼水腫。GON的發(fā)病是超急性的,在無有效治療的情況下,甚至可以在24 h內(nèi)引起角膜穿孔和盲[14]。GON需要與其他類型的新生兒眼炎進行鑒別,新生兒淚囊炎在出生后1～6周出現(xiàn)癥狀,表現(xiàn)為單眼或雙眼結(jié)膜囊多量黏膿性分泌物,伴有溢淚,球結(jié)膜充血較輕;沙眼衣原體新生兒眼炎在出生后5～14 d出現(xiàn),多為雙眼受累,開始為黏性分泌物,而后變?yōu)槟撔?并伴有眼瞼腫脹;新生兒單純皰疹結(jié)膜炎很少見,多為單側(cè)發(fā)病,分泌物為漿液血性,可伴有眼瞼或口腔潰瘍周圍皮膚的皰疹和淋巴結(jié)腫大[15]。

非新生兒GC缺乏特異性的臨床表現(xiàn),容易誤診。在15例非新生兒GC的臨床研究中,常見的臨床表現(xiàn)包括膿性分泌物(占93%)、出血性結(jié)膜炎(占67%)和眶隔前蜂窩織炎(占60%)[8]。在另一項13例成人GC的臨床分析中,發(fā)現(xiàn)患者多數(shù)為單眼受累(占85%),常見的臨床表現(xiàn)為大量黏液膿性分泌物(占77%)以及眼周炎癥和疼痛(占23%)[12]。在眶周區(qū)域,GC可引起明顯的眼瞼水腫,腫脹可導致眼球運動受限,易誤診為眶隔前蜂窩織炎[2]。

NG感染可以導致不同程度的角膜受累,上皮下和/或基質(zhì)浸潤到角膜潰瘍,甚至角膜變薄和穿孔,引起眼內(nèi)炎。非新生兒GC早期感染的表現(xiàn)與病毒性角結(jié)膜炎類似,然而使用類固醇滴眼液可能加重NG感染。新型喹諾酮類滴眼液是眼科治療細菌性結(jié)膜炎的首選藥物,而耐喹諾酮類NG菌株的流行率增加常常導致局部抗感染治療失敗,迅速發(fā)展為角膜潰瘍和穿孔[16]。Kawashima等[17]總結(jié)了并發(fā)角膜穿孔的5例非新生兒GC,年齡為5～29歲(平均21.2歲),角膜穿孔發(fā)生的時間為9～12 d(平均11 d),角膜穿孔的部位依次為周邊(占40%)、旁中央(占40%)和中央(占20%)。

4 淋菌性眼炎的實驗室檢測與診斷

結(jié)膜細菌拭子的采集對于準確地診斷NG感染非常重要,其標準步驟如下:(1)戴無菌手套。(2)患者抬頭,輕輕拉開下眼瞼。(3)用棉棒較深地掃入下穹窿,從內(nèi)眥到外眥。確保避開眼瞼和睫毛。(4)將拭子涂片或置于培養(yǎng)基中[18]。NG感染的病原學檢測方法主要有:(1)顯微鏡檢查法 將拭子經(jīng)涂片、固定、革蘭染色后,顯微鏡下若觀察到多形核白細胞內(nèi)染成紅色的腎形成對排列、凹面相對的雙球菌,具有診斷價值;如果僅在細胞外見到革蘭陰性雙球菌,需要進一步培養(yǎng)確認。(2)培養(yǎng)法 將拭子接種在選擇性培養(yǎng)基(Thayer-Martin培養(yǎng)基)或巧克力瓊脂培養(yǎng)基,在適宜條件下培養(yǎng)24～72 h,淋球菌可形成特征性的灰白色或半透明、細小、圓滑、濕潤的菌落,菌落直徑為0.5～1.0 mm。分離菌株經(jīng)革蘭染色、氧化酶試驗、糖發(fā)酵試驗或全自動細菌鑒定儀等技術(shù)進一步鑒定NG。培養(yǎng)法具有較高的靈敏度和特異性,是診斷淋病的“金標準”。此外,細菌培養(yǎng)還可進一步用于檢測NG抗菌藥物的敏感性[19-20]。(3)分子生物學方法 通過核酸擴增特異性基因片段(nucleic acid amplification tests,NAATs)來檢測NG感染,主要的檢測技術(shù)是實時熒光PCR,其優(yōu)點是檢測速度快、敏感性高。McAnena等[7]對10例確診為成人GC的患者同時進行培養(yǎng)法和PCR法檢測,其檢測的靈敏度分別為80%和90%;培養(yǎng)法檢測結(jié)果報告的時間比PCR法延遲2～3 d。因此,當臨床上高度懷疑GC時,建議同時進行結(jié)膜拭子培養(yǎng)和PCR檢測,以增加靈敏度和特異性,為臨床治療爭取時間。世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)和美國疾病預防控制中心(Centers for Diseases Control and Prevention,CDC)推薦在診斷直腸和咽部NG感染時優(yōu)先選擇NAATs[7]。但NAATs檢測泌尿生殖道以外的NG感染時可能存在交叉反應,因為其他部位存在某些非致病性奈瑟菌,可能影響檢查結(jié)果的特異性[21]。目前我國注冊使用的NAATs僅用于泌尿生殖道NG感染檢測,并且NAATs無法進行藥物敏感性檢測,導致其在眼科的臨床開展存在一定的局限性[22]。

值得注意的是,對于NG感染的患者,應常規(guī)接受其他STD(包括衣原體、梅毒和HIV)的相關(guān)檢測。

5 淋菌性眼炎的治療

5.1 藥物治療

AMR的增加和擴散導致過去幾十年中NG的抗感染方案在不同國家和地區(qū)不斷進行調(diào)整[12,23-25]。

自2007年4月起,CDC不推薦喹諾酮類藥物用于治療NG的感染[26]。CDC(2010年)推薦成人GC的治療方案為:頭孢曲松1 g單次肌肉注射以及用生理鹽水溶液沖洗結(jié)膜囊1次,并提出對于GC治療的患者應同時進行抗沙眼衣原體感染治療。該治療方案的依據(jù)來自1989年連續(xù)收集和分析13例經(jīng)培養(yǎng)證實的非新生兒GC患者的臨床資料,經(jīng)過頭孢曲松單次肌肉注射和結(jié)膜囊生理鹽水灌洗治療,6 h和12 h后進行結(jié)膜囊拭子的NG培養(yǎng)結(jié)果均為陰性[27]。CDC推薦新生兒GON的治療方案為:頭孢曲松25～50 mg/kg單次肌肉注射或靜脈注射,總劑量不超過125 mg。CDC推薦兒童GC的治療方案為:體重≤45 kg,頭孢曲松125 mg單次肌肉注射;體重>45 kg,使用成人GC治療方案。如果患者既往對青霉素有嚴重的變態(tài)反應史(Stevens-Johnson綜合征或中毒性表皮壞死松解癥),應禁止使用頭孢菌素類藥物。對于不能耐受頭孢菌素的人群(包括孕婦),CDC推薦阿奇霉素2 g單次口服,由于NG容易對大環(huán)內(nèi)酯類產(chǎn)生耐藥性,因此阿奇霉素并不作為首選用藥[28]。

WHO的治療建議為:頭孢曲松50 mg/kg或卡那霉素25 mg/kg,各為單次肌肉注射劑量[29]。英國性健康和艾滋病協(xié)會(2019年)建議用頭孢曲松1 g單次肌肉注射治療GC[25]。加拿大聯(lián)邦衛(wèi)生部的GC治療指南隨著時間的推移發(fā)生了如下變化:2000—2006年,環(huán)丙沙星500 mg口服單劑量;2006—2011年,頭孢克肟400 mg口服單劑量;2011—2018年,頭孢曲松1 g單次肌肉注射,聯(lián)合阿奇霉素1 g單次口服,雙重治療旨在減少NG對頭孢菌素類藥物耐藥,并提高治療效果[30]。

目前各地的GC用藥指南中并未推薦局部用藥,認為在全身正確用藥的情況下,局部用藥量不足夠,也沒有必要。然而近年來發(fā)現(xiàn)單癸酸甘油酯(monocaprin)能夠在2 min內(nèi)殺死所有存在的細菌,而且NG無法對monocaprin產(chǎn)生耐藥性,對角膜和結(jié)膜沒有刺激,有望成為一種新型的具有抗NG活性的眼表局部治療藥物。目前推薦滴眼液的配方為0.25% monocaprin、1%羥丙基甲基纖維素和1%聚山梨酯[31]。

由于淋菌性眼炎可能合并其他的STD,因此對淋菌性眼炎患者應同時檢查并治療相關(guān)STD,包括沙眼衣原體、梅毒和HIV等。

5.2 并發(fā)角膜穿孔的治療

當角膜出現(xiàn)穿孔并且藥物治療無法控制病情進展時,應盡早手術(shù)治療,避免繼發(fā)眼內(nèi)炎。板層角膜移植術(shù)是治療角膜穿孔的有效方法,術(shù)后應給予局部和全身抗生素以及類固醇藥物,以避免感染復發(fā)和減輕術(shù)后炎癥。待病情穩(wěn)定后再行二次光學穿透角膜移植術(shù),可以恢復良好的視力[17]。

5.3 預防性藥物

19世紀末德國產(chǎn)科醫(yī)生Carl Siegmund Franz Credé首先將2%硝酸銀滴眼液用于新生兒,這一措施對于預防GON非常有效,新生兒眼炎的發(fā)病率從10%降至0.3%[32],其不良反應是約50%的新生兒發(fā)生化學性結(jié)膜炎,但這種損害是自限性的,不需要另外使用藥物治療。

目前美國CDC唯一推薦預防GON的藥物是0.5%紅霉素眼膏,應于分娩后盡快單次涂抹雙眼[14]。有接觸NG風險的新生兒(母親患有淋病并且在分娩時未經(jīng)規(guī)范治療),在沒有0.5%紅霉素眼膏的情況下,可給予頭孢曲松25～50 mg/kg靜脈注射或肌內(nèi)注射,單次劑量不超過125 mg。

6 展望

隨著衛(wèi)生和醫(yī)療水平的提高,淋菌性眼炎已較少見,但是其嚴重性和發(fā)展的趨勢卻不容忽視[2,7]。分泌物的涂片和培養(yǎng)目前仍是確診淋菌性眼炎的重要手段,但傳統(tǒng)的實驗室檢查與新型的分子生物學方法相比,耗時偏長且靈敏度較低。近年來,耐藥問題成為抗NG感染研究的熱點,疫苗和新藥研發(fā)方面的報道較多,這對于淋菌性眼炎的防治具有重要意義。在臨床中,眼科醫(yī)生應熟知淋菌性眼炎的臨床特點、診斷手段和最新的用藥指南,避免患者發(fā)生嚴重并發(fā)癥,并盡量減少耐藥菌株的發(fā)生和傳播。未來眼科臨床中仍亟需靈敏度和特異性高、快速、甚至能夠識別淋菌AMR的檢測手段,以及安全、有效的局部使用抗NG藥物。

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