肖國民

(杭州康柏醫(yī)院 臨床研究中心,浙江 杭州 310024)

創(chuàng)傷性腦損傷(traumatic brain injury,TBI)是世界性公共健康難題,中青年人群死亡和致殘的重要原因。近年來,TBI基礎(chǔ)和臨床研究取得了許多重大進(jìn)展,對TBI病理機(jī)制有了更深入的了解,確定了許多新的潛在治療靶標(biāo)。迄今有千余項(xiàng)針對TBI干預(yù)治療的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床前研究以及百余項(xiàng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn),但沒有一項(xiàng)干預(yù)治療能有效改善TBI患者長期預(yù)后,造成巨大的研究開發(fā)資源浪費(fèi)[1-2]。TBI臨床轉(zhuǎn)化極高的失敗有許多復(fù)雜原因,如TBI病理機(jī)制尚不明確、動(dòng)物模型缺陷及臨床前研究不充分等,其中TBI臨床轉(zhuǎn)化失敗主要在臨床試驗(yàn)階段。目前認(rèn)為TBI異質(zhì)性和療效評價(jià)指標(biāo)缺失等是TBI臨床試驗(yàn)失敗主要原因之一[2-3]。TBI臨床試驗(yàn)超高失敗率,迫使研究者高度關(guān)注異質(zhì)性和療效評價(jià)指標(biāo)缺失對臨床研究結(jié)果造成嚴(yán)重影響的課題。近年來,富集設(shè)計(jì)(enrichment design)在臨床研究中得到成功應(yīng)用,顯著提高了臨床研究效率,減少研究成本,并獲得藥品監(jiān)管部門認(rèn)可[4-7]。本文就富集設(shè)計(jì)在TBI臨床研究中的應(yīng)用進(jìn)行初步探討。

1 富集設(shè)計(jì)概念

臨床研究的金標(biāo)準(zhǔn)——隨機(jī)對照試驗(yàn)是旨在確定目標(biāo)人群的平均治療效果,如果治療藥物對受試者都有相同的效果,那么這是理想的標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),然而由于個(gè)體病理生理學(xué)的差異以及對藥物治療效果不盡相同,某種特征的人群(亞組人群)從治療中獲益,而其他亞組人群則獲益較小甚至不獲益,在這種情況下基于標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)就難以得出理想的結(jié)果,造成臨床試驗(yàn)呈現(xiàn)陰性結(jié)果,浪費(fèi)研發(fā)資源。富集設(shè)計(jì)就是根據(jù)患者的某些特征(如人口學(xué)、病理學(xué)、基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)等)精確定義對試驗(yàn)藥物有應(yīng)答或者敏感的目標(biāo)人群,以提高臨床試驗(yàn)的效率[6-7]。2012年提出富集設(shè)計(jì)概念,2019年FDA正式頒布富集設(shè)計(jì)指南[7],我國近期也發(fā)布了富集策略與設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則[6]。在臨床研究中采用富集設(shè)計(jì)需要滿足3個(gè)條件:受試者篩選科學(xué),篩選工具靈敏度和特異度符合一定要求;試驗(yàn)結(jié)果可以從病理生理學(xué)或藥理學(xué)等知識獲得解釋;在臨床實(shí)踐中易于推廣,不會因?yàn)楹Y選方法復(fù)雜、靈敏度低、成本高使其無法普及。富集設(shè)計(jì)有五種策略:同質(zhì)化富集、預(yù)后型富集、預(yù)測型富集、復(fù)合型富集和適應(yīng)性富集[6]。

近年來富集設(shè)計(jì)在臨床研究中得到了較為廣泛的應(yīng)用,特別是在腫瘤靶向藥物臨床試驗(yàn)中[8-9]。在中樞神經(jīng)臨床研究中也有成功的例子,如腦出血微創(chuàng)置管tPA血腫溶解研究(MISTIE研究),就是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床研究應(yīng)用富集設(shè)計(jì)策略的成功例子。MISTIE Ⅱ期臨床研究亞組分析發(fā)現(xiàn)血腫量小于10 mL的患者療效顯著,而大于10 mL的患者療效不明顯。按照標(biāo)準(zhǔn)臨床研究設(shè)計(jì)血腫量較大的患者將繼續(xù)納入下一階段臨床研究,使該群患者暴露于無效治療之中,增加了風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)影響最終的有效性分析,造成資源浪費(fèi)。MISTIE Ⅲ期臨床研究采用了適應(yīng)性富集設(shè)計(jì)策略,根據(jù)中期分析結(jié)果,納入小血腫人群繼續(xù)研究,而大血腫人群停止試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)血腫量小于15 mL患者明顯有效,獲得一級臨床證據(jù)[4]。

2 富集設(shè)計(jì)在TBI臨床研究中的應(yīng)用

由于TBI患者致傷機(jī)制,病理類型以及其繼發(fā)性損傷等臨床特征均有較大的差別和變化。異質(zhì)性導(dǎo)致TBI臨床研究基線不一致和不穩(wěn)定,使臨床研究難以獲得有效性評價(jià)。富集設(shè)計(jì)在臨床研究的成功應(yīng)用,為解決TBI臨床研究中異質(zhì)性問題提供了新思路。可基于臨床前研究數(shù)據(jù)、藥理機(jī)制、病理生理、傷情程度、繼發(fā)性損傷、人口學(xué)數(shù)據(jù)以及新技術(shù)手段等,采用同質(zhì)化富集設(shè)計(jì)策略,精準(zhǔn)定義損傷更均一性,病理類型更穩(wěn)定,對干預(yù)治療更能獲益的富集人群[10]。在TBI臨床研究中應(yīng)用同質(zhì)化富集設(shè)計(jì)策略有幾點(diǎn)思路可供參考。

第一,同質(zhì)化富集是根據(jù)藥理機(jī)制和臨床前研究數(shù)據(jù),受試者對治療的應(yīng)答情況和依從性以及其他臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)等精準(zhǔn)選擇富集人群,確保不因其他原因影響研究的有效性和完整性[6]。選擇病情穩(wěn)定的受試者是減少異質(zhì)性最簡單實(shí)用的方法,可考慮將TBI病理類型作為主要富集選擇因素。單純腦挫裂傷常規(guī)CT可以獲得精確診斷,臨床以非手術(shù)治療為主,排除了嚴(yán)重繼發(fā)性腦水腫和顱內(nèi)血腫需要手術(shù)干預(yù)對研究造成的較大的偏倚。TBI臨床研究周期長,一般隨訪時(shí)間為6個(gè)月左右,腦挫裂傷患者有較好的依從性,可獲得較為一致的研究基線和穩(wěn)定的研究周期,有助于獲得有效性評價(jià)。因此,腦挫裂傷可作為TBI臨床研究較為理想的富集研究人群。

第二,TBI藥物治療研究有2個(gè)方向,急性期阻斷繼發(fā)性腦損傷的神經(jīng)保護(hù)治療和后期促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)的神經(jīng)康復(fù)治療[2]。在目前急性期神經(jīng)保護(hù)治療研究難以取得突破性進(jìn)展情況下,神經(jīng)康復(fù)治療越來越受到重視。神經(jīng)康復(fù)治療臨床研究比急性期神經(jīng)保護(hù)治療更適合富集設(shè)計(jì),其均一性和穩(wěn)定性較好,較易在富集研究人群中獲得有效性評價(jià)。

第三,分子生物標(biāo)志物能定量評估TBI損傷程度、預(yù)測轉(zhuǎn)歸,可用于TBI精準(zhǔn)診斷和療效評價(jià)替代指標(biāo),但目前尚無一種生物標(biāo)志物特異性和敏感性達(dá)到臨床研究所要求的水平[11-13]。泛素C末端水解酶L1(ubiquitin C-teminal hydiolase-L1,UCH-L1)和膠質(zhì)細(xì)胞纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)僅在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)有精準(zhǔn)診斷價(jià)值[14]。生物標(biāo)志物作為未來臨床研究TBI精準(zhǔn)診斷、分型和療效評價(jià)替代指標(biāo)仍需進(jìn)一步研究,但有良好的應(yīng)用前景[15]。

第四,近年來,應(yīng)用新技術(shù)新方法對TBI異質(zhì)性展開了許多研究,并組建了多個(gè)大型多中心臨床研究聯(lián)合體[10]。如對臨床試驗(yàn)有效性進(jìn)行比較研究以及研究TBI臨床表型特征用于精準(zhǔn)診斷[16-17];應(yīng)用大數(shù)據(jù)方法、隨機(jī)算法和數(shù)學(xué)模型等減少TBI異質(zhì)性對臨床研究的影響[18-19];通過遺傳多態(tài)性研究發(fā)現(xiàn)輕度TBI特異性診斷亞組表型,為未來臨床研究精準(zhǔn)定義亞組人群[17]。這些研究成果將為未來TBI臨床研究同質(zhì)化富集設(shè)計(jì)提供強(qiáng)有力的支持和幫助。

3 小結(jié)與展望

富集設(shè)計(jì)理念和方法或可減輕TBI異質(zhì)性對臨床研究有效性評價(jià)的嚴(yán)重影響,提高臨床研究效率,減少研究成本和Ⅱ類錯(cuò)誤。如何在TBI臨床研究中采用同質(zhì)化富集設(shè)計(jì)需要考慮多方面因素,可將病理類型、神經(jīng)康復(fù)治療、分子生物標(biāo)志物及成熟的新技術(shù)新方法等因素應(yīng)用到TBI臨床研究設(shè)計(jì)。同質(zhì)化富集設(shè)計(jì)在TBI臨床研究應(yīng)用可能還有諸多問題,如富集工具嚴(yán)重不足、富集設(shè)計(jì)需要更大的樣本量才能保證有效性統(tǒng)計(jì)分析效率、富集設(shè)計(jì)研究成果可能難以在臨床推廣應(yīng)用等。在某一具體研究項(xiàng)目是否采用富集設(shè)計(jì)還需根據(jù)實(shí)際情況綜合考慮?？傊?富集設(shè)計(jì)在未來TBI臨床研究有良好的應(yīng)用前景,有望提高TBI臨床研究成功率。