鄭文煉 王小祥 陳文濤 楊榮華，2

1 廣東醫(yī)科大學（廣東湛江 524023）

2 廣州市第一人民醫(yī)院燒傷整形美容與創(chuàng)面修復科（廣東廣州 510180）

燒傷指由火焰、熱液、高溫氣體、激光、炙熱金屬液體或固體等所引起的組織損害。嚴重燒傷是指燒傷總面積大于30%或三度燒傷面積大于10%［1］。嚴重燒傷的早期特征為免疫功能亢進和應激反應障礙，后期特征則為免疫功能抑制［2］。免疫功能的失調將會導致創(chuàng)面感染、全身炎癥反應綜合征、膿毒癥甚至感染性休克［3］。在現(xiàn)代燒傷病房中，大多數(shù)燒傷引起的死亡與感染性休克相關［4］。免疫細胞功能的變化與嚴重燒傷后炎癥反應的程度以及創(chuàng)面愈合的質量息息相關。中性粒細胞、單核/巨噬細胞、肥大細胞、NK細胞及T淋巴細胞等免疫細胞到達炎癥反應部位的時間不盡相同，數(shù)量變化和功能變化也隨著炎癥的發(fā)展表現(xiàn)出不同特征。同時分泌的細胞因子種類紛繁，包括促炎因子、抑炎因子、趨化因子及細胞增殖分化調控因子，在炎癥的不同階段所起的作用存在區(qū)別。詳細了解各種免疫細胞在嚴重燒傷損傷過程中的功能變化，將有助于控制機體炎癥反應、促進創(chuàng)面愈合以及降低患者病死率。

1 中性粒細胞

中性粒細胞是人體內數(shù)量最多的免疫細胞，占據(jù)了外周血液循環(huán)中白細胞總量的50%~70%，是天然免疫的重要組成部分，也是防御病原體入侵的第一道防線［5］。感染發(fā)生時，中性粒細胞在趨化因子如IL-8、前列腺素、IL-1β、內毒素、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）及白三烯等作用下，第一時間從外周循環(huán)中募集到感染部位，通過釋放顆粒、產生活性氧以及形成中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)（neutrophil extracellular traps，NETs）等作用，吞噬殺傷入侵的病原體，并通過表達一系列抗菌肽、蛋白酶和氧化劑直接導致病原體死亡，發(fā)揮其固有免疫的作用［6］。

燒傷后的病理生理反應復雜多樣，大面積燒傷患者常面臨著早期低血容量性休克和感染期膿毒癥的風險。浸潤燒傷創(chuàng)面的中性粒細胞絕大多數(shù)是成熟的，而在嚴重燒傷患者的外周血中檢測到大量未成熟的中性粒細胞［7］。外周血中未成熟中性粒細胞的比例增加則可能是骨髓的代償反應［8］。在正常的傷口愈合過程中，中性粒細胞在幾天內消失，而在燒傷創(chuàng)面中的中性粒細胞數(shù)量則會持續(xù)升高［9］。嚴重燒傷后中性粒細胞數(shù)量立即顯著增加，并持續(xù)升高至燒傷后14天［10］。也有研究發(fā)現(xiàn)，在燒傷后第3天，中性粒細胞數(shù)量會暫時性恢復正常，但在第7天又顯著增加，并在燒傷后持續(xù)28天［11］。在燒傷4周后的患者外周血中，與NETosis（一種在NETs形成過程中伴隨著中性粒細胞死亡的細胞死亡形式）相關的中性粒細胞彈性酶、髓過氧化物酶、瓜氨酸組蛋白H3和補體3a（complement 3a）等中性粒細胞衍生因子的水平也顯著升高，這些相關衍生因子與嚴重燒傷后病死率的預后因素相關［12］。隨著燒傷面積和深度的增加，中性粒細胞表面標志物三磷酸腺苷受體受體（adenosine triphosphate receptor receptor，P2X1）在趨化功能降低的中性粒細胞中的表達升高［13］。

燒傷休克期患者外周血中性粒細胞功能下降，主要表現(xiàn)為趨化距離、趨化細胞數(shù)量的減少、殺菌能力異常以及細胞凋亡延遲［14］。也有學者通過單細胞RNA測序發(fā)現(xiàn)燒傷患者的中性粒細胞功能障礙主要表現(xiàn)為轉化激活、脫顆粒和代謝功能異常［15］。燒傷患者中性粒細胞的趨化功能嚴重受損，使細胞難以進入感染部位；外加吞噬功能的下降和殺菌能力的異常（脫顆粒增加、活性氧產生減少與NETs生成能力下降），將導致入侵的細菌即使被吞噬，機體也無法產生足夠的殺菌能力。最后導致一部分中性粒細胞無法發(fā)揮吞噬作用，對入侵的病原體無法產生應答；另一部分中性粒細胞雖然能吞噬細菌，但無法徹底殺傷細菌。膿毒癥狀態(tài)下，中性粒細胞會經(jīng)歷基因重組，誘導中性粒細胞凋亡延遲［16］。異常的殺菌能力導致患者體液丟失的同時，也使得細胞成為體內移動的帶菌感染源，導致感染部位炎癥反應增強，外加凋亡被抑制，造成體內大量中性粒細胞堆積，再次回到了患者燒傷后即刻出現(xiàn)的中性粒細胞數(shù)量增加的問題，形成惡性循環(huán)，最終導致機體持續(xù)性免疫缺陷，產生更強的炎癥、多器官功能障礙，使病死率上升［17-18］。

嚴重燒傷后，中性粒細胞是最先被募集到損傷部位的白細胞，數(shù)量增加存在著兩個波峰，其趨化功能受損、吞噬功能下降、殺菌能力異常，是造成炎癥反應不受控制的重要原因。與NETosis相關的中性粒細胞衍生因子可作為判斷嚴重燒傷預后的指標以及治療嚴重燒傷的靶點。P2RX1的表達與中性粒細胞的趨化距離呈負相關，這意味著P2RX1的表達可以作為評價中性粒細胞趨化功能的指標，甚至可能是恢復中性粒細胞趨化功能的靶點。聚焦于恢復中性粒細胞的功能變化，將有助于減少燒傷患者休克期間的體液丟失，提高患者機體免疫系統(tǒng)功能，并降低患者進入感染期后的危重程度，為臨床上燒傷患者休克期的病情評估與治療提供新的見解與方向。

2 單核/巨噬細胞

單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞在骨髓造血干細胞中具有共同的起源，具有吞噬、遷移等相似的功能，統(tǒng)稱為單核吞噬細胞系統(tǒng)。巨噬細胞是由發(fā)育尚未成熟的單核細胞遷入組織中繼續(xù)發(fā)育而成，主要起吞噬、產生細胞因子和抗原提呈的作用［19］。

燒傷后，單核細胞在IL-6、IL-8、IL-8β、腺苷和淋巴細胞功能相關抗原復合物等引誘劑的作用下，在48~96 h內被招募到燒傷部位［20-21］。單核/巨噬細胞的數(shù)量在第3天達到峰值，到達的單核/巨噬細胞識別病原體相關分子模式和損傷相關分子模式［22］后，受到激活，清除凋亡的中性粒細胞以避免持續(xù)的炎癥狀態(tài)，并分泌趨化因子和促炎細胞因子以招募其他炎癥細胞［23］。單核細胞是巨噬細胞的前體，兩種巨噬細胞群在免疫功能調節(jié)、細胞碎片清除和組織修復等方面都起著重要作用［24］。激活后，這些白細胞暫時保持單核細胞的形態(tài)，同時分泌血管生成因子和促炎因子，如IL-1β、IL-6、IL-8、干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）和TNF-α，然后分化為巨噬細胞［25］，同時起著抗原呈遞的作用，調節(jié)T淋巴細胞和B淋巴細胞對特定抗原的反應［26］。這種分化過程在一定程度上是由miR-146a等微RNA（microRNA，miR）調控的，miR-146a調節(jié)巨噬細胞在M1和M2表型之間的極化，以平衡促炎和抗炎作用［27］。在分化后，巨噬細胞作為吞噬細胞，清除燒傷創(chuàng)面受損的基質和細胞碎片，包括消耗的中性粒細胞和血小板。最初表現(xiàn)為促炎或M1表型，巨噬細胞最終轉變?yōu)榭寡谆騇2表型［24］。M1細胞是促炎介質的來源之一，可分泌前列腺素E2、活性氧、氮中間體、TNF-α、IL-1、IL-6和IL-8等細胞因子。在燒傷后第5天，巨噬細胞在IL-4、IL-13和IL-10等輔助型T淋巴細胞2（Helper T lymphocyte 2，Th2）細胞因子的作用下極化為M2樣表型，這意味著從炎癥轉移到增殖階段。相比之下，M2表型旨在抑制炎癥，同時通過產生IL-1受體拮抗劑、血小板衍生生長因子、轉化生長因子-β1、成纖維細胞生長因子、血管生成因子和細胞外基質（extracellular matrix，ECM），以促進血管生成、炎癥消退和組織修復［28-29］。

巨噬細胞活性失調導致促炎因子釋放增加，也稱為巨噬細胞活性亢進，對燒傷后免疫功能障礙的發(fā)展至關重要。燒傷后巨噬細胞活躍與細胞內環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）變化有關，熱休克后免疫細胞內cAMP水平升高。cAMP是通過激活細胞表面受體而產生的，它們通過激活cAMP依賴激酶在信號轉導通路中扮演第二信使的角色，導致細胞內蛋白磷酸化［30-32］。根據(jù)Schwacha等［29］的研究，在燒傷動物中，由于腺苷酸環(huán)化酶激活的下游信號和cAMP發(fā)生變化，巨噬細胞中cAMP水平升高。巨噬細胞的過度活躍也與ATP消耗反應的增加有關，如蛋白質合成、肝臟糖異生、葡萄糖和脂肪酸循環(huán)，超過一半的高代謝反應包括ATP消耗反應［33-34］。有研究表明，燒傷患者表達人類白細胞DR抗原（human leukocyte antigen-antigen D-related，HLADR）的單核細胞較少，在燒傷膿毒癥患者中表達HLA-DR的單核細胞數(shù)量更少［35-36］，其下降的程度及所持續(xù)的時間與燒傷嚴重程度之間存在著一定的聯(lián)系［37］。

總之，在嚴重燒傷和膿毒癥患者中，巨噬細胞的調控十分復雜。嚴重的熱損傷誘導最初的全身炎癥反應，隨后是代償性抗炎階段。組織中存在的大量巨噬細胞成為燒傷過程中細胞因子的主要來源之一，過度活躍的巨噬細胞對于燒傷全身炎癥反應綜合征的發(fā)生至關重要。在抗炎或膿毒癥階段，巨噬細胞功能障礙也是燒傷后免疫抑制的關鍵因素之一。深入了解嚴重燒傷后巨噬細胞的功能改變，對防止嚴重燒傷后出現(xiàn)膿毒血癥和多器官功能衰竭等并發(fā)癥具有十分重要的意義。

3 肥大細胞

肥大細胞來源于造血干細胞，廣泛分布于皮膚及內臟黏膜下的微血管周圍，和血液中的嗜堿粒細胞同樣為具有強嗜堿性顆粒的組織細胞，表達主要組織相容性復合體、B7分子、IgE Fc 受體，具有弱的吞噬功能、抗原呈遞功能，分泌多種細胞因子，參與免疫調節(jié)、再上皮化和血管生成［38］。

在熱損傷的作用下，肥大細胞被免疫球蛋白E、毒素或活化補體激活，發(fā)生脫顆粒反應，釋放肝素、組胺、緩激肽、組織蛋白酶、5-羥色胺、TNF-α、前列腺素、IL-1和IL-6等促炎介質，其中組胺和緩激肽可使局部血管通透性增加，有利于中性粒細胞、單核細胞等免疫細胞被招募到損傷部位［39-42］。在動物燒傷模型中，肥大細胞的脫顆粒幾乎是瞬時反應，導致氧化應激增強和活性氧的產生，成為燒傷后高代謝反應的基礎［41，43］。氧化應激迅速消耗組織ATP，導致單磷酸腺苷增加，并進一步轉化為腺苷和次黃嘌呤，后者是黃嘌呤氧化酶的底物，可以放大自由基的產生［44］。反過來，自由基可以破壞肥大細胞膜［39］，進一步刺激燒傷后肥大細胞釋放促炎細胞因子。肥大細胞不僅存在于免疫系統(tǒng)對燒傷損傷反應的早期階段，而且在傷口愈合的后期也被招募到傷口部位，通過產生組織型纖溶酶原激活物和纖溶酶原激活物抑制物-1來幫助細胞外基質（extracellular matrix，ECM）重塑，同時也可釋放血管內皮生長因子、成纖維細胞生長因子和血小板衍生生長因子，為傷口愈合的修復階段做準備［45］。雖然肥大細胞最初在組織修復和傷口愈合中起著重要作用，但慢性刺激或過度激活可能是有害的，特別是在皮膚纖維化過程中，會導致瘢痕形成和瘢痕肥大［46］。

肥大細胞主要以脫顆粒的形式對熱損傷瞬時做出反應，脫顆粒中釋放的組胺、緩激肽有利于中性粒細胞、單核細胞趨化到燒傷創(chuàng)面，但同時也會導致氧化應激增強、自由基的產生增加，促使炎癥往不可控制方向發(fā)展。肥大細胞在創(chuàng)面愈合后期有助于重塑ECM，利于創(chuàng)面愈合，但持續(xù)的過度激活也會促使瘢痕增生，降低創(chuàng)面愈合質量。肥大細胞在炎癥初期和創(chuàng)面愈合后期起著雙重作用，在燒傷不同的病程階段起著不同的作用。關注肥大細胞在燒傷后各個階段的功能變化，將有利于減輕炎癥反應，提高創(chuàng)面愈合質量。

4 NK 細胞

自然殺傷（nature killer，NK）細胞，是一組來源于骨髓的大顆粒淋巴細胞，約占外周血細胞的5%~15%，具有調節(jié)先天性免疫反應和適應性免疫反應的能力。NK細胞通過細胞毒性和免疫調節(jié)特性，在無需事先激活的情況下就可對抗感染和殺傷腫瘤細胞［47］?；罨腘K細胞可以通過其細胞毒性直接裂解感染細菌的細胞：一方面，NK細胞通過凋亡相關因子- l與凋亡相關因子死亡受體的結合誘導靶細胞凋亡［48］；另一方面，它們也可以通過分泌穿孔素、顆粒酶和A-防御素等細胞毒蛋白直接殺死靶標細胞［49］。除了細胞毒性外，活化的NK細胞還分泌IFN-γ、TNF-α、IL-32等多種細胞因子［50］，誘導單核細胞或巨噬細胞分泌IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、IL-15等細胞因子來刺激炎癥反應［51］。

在嚴重燒傷患者中，NK細胞的活性持續(xù)降低達40天［52］，燒傷患者富含內毒素的血清對NK細胞有抑制作用［53］。NK細胞、單核/巨噬細胞、T細胞及B細胞均可分泌IL-2，同時IL-2具有進一步活化NK細胞、單核/巨噬細胞、T細胞及B細胞的能力。NK細胞的功能缺乏在嚴重燒傷的第一周后最為嚴重，這可能與產生IL-2的能力受損有關［26，54］。也有一項對小鼠燒傷模型的研究發(fā)現(xiàn)，Ⅲ度全層燒傷后NK細胞產生的IL-12和趨化因子配體3（chemokine ligand 3，CCL3）水平下降，與健康對照組相比，在非全層燒傷中這些細胞因子水平反而升高［55］。嚴重燒傷后，NK細胞分泌IFN-γ的功能也明顯降低，而燒傷又會對免疫細胞產生抑制作用，造成“臨床免疫麻痹”［56］。嚴重燒傷后，非特異性炎性因子和其他免疫細胞對NK細胞也有明顯的抑制作用［57］。Blazar等［52］研究也表明，在燒傷患者的血液中，NK細胞比例是正常的，或者只是略微增加，而NK細胞的細胞毒作用是下降的。有研究發(fā)現(xiàn)嚴重燒傷后，IFN-γ的下降，并不是由于NK細胞數(shù)目減少，而是由于NK細胞功能缺陷。在燒傷的初期，IFN-γ的濃度較低，NK的活性較弱，而在燒傷的后期，IFN-γ的濃度較高，NK的活性較強。另外，Osuka等［58］發(fā)現(xiàn)Caspase-1在燒傷后4 h表達升高，24 h達到峰值，同樣在NK細胞、淋巴細胞、CD4+T淋巴細胞中也出現(xiàn)了Caspase-1表達上調，該活化可提高燒傷動物的生存概率，若給予Caspase-1阻斷劑（AC-YVAD-CMK），小白鼠的病死率則明顯升高。

眾多研究表明，NK細胞在感染引起的炎癥反應中起促進作用［59-60］，被認為是在過度炎癥階段加重膿毒癥過程的危險因素［61］。在膿毒癥的早期，活化的NK細胞分泌大量的IFN-γ、TNF-α或IL-32等細胞因子，在巨噬細胞或樹突狀細胞中引發(fā)劇烈的反應［51，62］。被激活的巨噬細胞和樹突狀細胞分泌IL-2、IL-12或IL-18，隨后進一步激活NK細胞，形成正反饋循環(huán)。在過度炎癥階段，NK細胞因受到炎癥因子的干擾被異常激活，通過上述的正反饋回路觸發(fā)細胞因子風暴，導致嚴重的多器官功能障礙［63-64］。另外，活化的NK細胞也具有抑制炎癥反應的能力，通過分泌免疫抑制細胞因子IL-10可抑制單核細胞、抗原提呈細胞（antigen-presenting cells，APCs）、巨噬細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞或T淋巴細胞的抗感染反應［65-67］。IL-10對宿主起有益或有害作用可能取決于病原體是否過載或感染期間是否有過度炎癥。

NK細胞在因燒傷引起的炎癥反應中同時具有促進炎癥和抑制炎癥的作用，通過分泌相關促炎因子和抑炎因子，在調控自身細胞功能的同時，也調控著諸如單核細胞、樹突狀細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞或T淋巴細胞等其他免疫細胞的功能，以此來維持炎癥反應之間的平衡。NK細胞活性降低會使機體從過度炎癥進入到免疫抑制階段，加重患者感染程度，其活性降低可持續(xù)40天，在傷后第一周功能缺乏最為明顯。眾多動物和臨床研究揭示了NK細胞活性在膿毒癥進展中的雙重作用，但NK細胞在膿毒癥中的具體作用仍存在爭議，其數(shù)量和特征的持續(xù)變化對炎癥的影響尚不清楚。

5 T 淋巴細胞

T淋巴細胞按照表面抗原不同可分為多種細胞亞群，包括輔助性、誘導性的CD4+T淋巴細胞和抑制性、殺傷性的CD8+T淋巴細胞，共同起著細胞免疫和免疫調節(jié)的功能。根據(jù)T淋巴細胞表面受體糖蛋白鏈組成的不同，可分為αβT淋巴細胞和γδT淋巴細胞。γδT淋巴細胞主要存在于上皮和黏膜組織，僅占所有T淋巴細胞的0.5%~5.0%，與αβT淋巴細胞的不同之處在于它們可以直接與抗原相互作用，不需要呈遞或加工［68］，同時在調節(jié)燒傷創(chuàng)面的免疫細胞浸潤、炎癥反應和促進創(chuàng)面愈合中也發(fā)揮關鍵作用［69］。

T淋巴細胞亞群的組成在嚴重燒傷后第2周開始發(fā)生明顯變化，其中CD4+T淋巴細胞、調節(jié)性T淋巴細胞在嚴重燒傷后第2周升高，保持3~4周，并向Th17細胞表型轉變。Th17細胞釋放的IL-17參與中性粒細胞的募集和激活，使中性粒細胞計數(shù)在燒傷后第16～21天再次達到高峰［70］。活化的γδT淋巴細胞在燒傷后表現(xiàn)出Toll樣受體（Tolllike receptors，TLR）反應性增加，表現(xiàn)出TLR2、TLR4和TLR9的瞬時表達增加。TLRs是細胞表面受體，通過識別病原體相關分子模式和激活促炎途徑來應對微生物的入侵，在先天免疫中發(fā)揮作用。TLR激活誘導基因的表達，調節(jié)相關免疫細胞遷移到燒傷部位和進入體循環(huán)，以幫助啟動愈合過程。燒傷后γδT淋巴細胞TLR表達的早期短暫性增加可能具有保護作用，可防止有害的激活［71-72］。燒傷后，大量αβT淋巴細胞涌入傷口依賴于γδT淋巴細胞的存在，在缺乏γδT淋巴細胞的小鼠中，趨化因子表達降低，細胞濾液減少。創(chuàng)傷部位γδT淋巴細胞的百分比隨著主要αβT淋巴細胞的募集而降低，在損傷后7天仍保持降低趨勢。γδT淋巴細胞在燒傷誘導的免疫病理中的另一個重要功能是啟動巨噬細胞產生炎癥介質，如TNF-α、IL-6、一氧化氮和前列腺素2［29］。這些全身性高水平表達的促炎細胞因子隨后誘導繼發(fā)性炎癥介質級聯(lián)，擴大炎癥反應。與野生型小鼠相比，從γδT淋巴細胞缺陷小鼠中分離的巨噬細胞在燒傷后7天產生的促炎細胞因子水平下降。繼發(fā)于γδT淋巴細胞的巨噬細胞過度活躍（巨噬細胞對炎癥介質的生產能力增加）與燒傷后膿毒癥易感性增加有關。在創(chuàng)傷和膿毒癥患者的血液循環(huán)中可以看到活化的γδT淋巴細胞水平增加，并且阻斷IL-6活性已被證明可以改善預后［73］。因此，盡管γδT淋巴細胞不是燒傷創(chuàng)面中主要的T淋巴細胞群，但它們在浸潤性免疫反應的協(xié)調中也起著重要作用。

Na?ve T淋巴細胞可以分化為Th1、Th2或Th17。Th1細胞通常與促炎狀態(tài)相關，并在激活和分化后分泌IL-2和IFN-γ，介導細胞免疫。另一方面，Th2細胞表型分泌促進細胞凋亡的細胞因子，以及分泌IL-4、IL-5、IL-10和IL-13來啟動體液免疫反應，促使B淋巴細胞產生抗體［74-75］。Th2細胞分泌的效應細胞因子IL-10對Th1分泌IFN-γ和TNF-α有抑制作用［76］。Th17細胞是促炎細胞，與Th1細胞和Th2細胞有不同的譜系。早期炎癥介質IL-4、IL-27和TGF-β調節(jié)并誘導Na?ve T淋巴細胞向Th17細胞分化［77］。Th17細胞（T helper cell 17）在維 A 酸相關孤兒受體-γt（retinoic acid associated orphan receptor-γt，ROR-γt）的調控下產生IL-17、IL-22等效應細胞因子［78］。局部和全身的Th17細胞免疫反應早在燒傷損傷后3 h就會發(fā)生，燒傷部位、體循環(huán)和遠處包括心肺組織的IL-17和IL-22的水平升高可證明這一點［79］。Rani等［80］發(fā)現(xiàn)燒傷部位的Th2細胞因子和Th17細胞因子水平的升高分別比Th1細胞因子的多10倍和20倍。燒傷后7天，這些細胞因子的水平仍持續(xù)升高。Th17細胞通過釋放IL-17可促進中性粒細胞的招募和激活來傳播炎癥。Th17細胞釋放的IL-22的獨特之處在于它不作用于免疫細胞，而是作用于上皮細胞，參與趨化、組織修復、抗微生物肽表達以防止細菌入侵，以及促進上皮細胞增殖和分化［77］。嚴重燒傷會誘導腸道黏膜萎縮和凋亡，并破壞腸道上皮細胞的穩(wěn)態(tài)，腸道屏障功能降低，細菌易位的風險增加，易發(fā)生膿毒癥［81］。IL-22通過細胞外信號調節(jié)激酶/絲裂原活化蛋白激酶（extracellular signal-regulated kinase/mitogenactivated protein kinases，ERK/MAPK）信號通路增強緊密連接的形成，上調黏膜界面緊密連接蛋白，加強皮膚、肺和腸道的屏障功能，從而維持黏膜免疫。通過以上作用，Th17細胞在宿主、環(huán)境界面調節(jié)免疫和宿主上皮穩(wěn)態(tài)，并預防脆弱擬桿菌、肺炎克雷伯菌和白色念珠菌等病原體的局部和全身感染［82］。

隨著感染程度的進展，包括燒傷在內的重大創(chuàng)傷已被證明會減弱Th1細胞反應，增強Th2細胞反應，人體進入免疫抑制狀態(tài)，會出現(xiàn)IL-2分泌減少，效應性T淋巴細胞向Th2細胞方向分化，導致對感染的抵抗力下降，同時增加對膿毒癥的易感性［79-80，83］。孫旗等［84］發(fā)現(xiàn)在膿毒癥早期（6～12 h），回腸黏膜固有層中T淋巴細胞功能亢進，且以CD4+T淋巴細胞數(shù)量增加為主，表現(xiàn)為CD8+/CD4+比值下降；隨后CD4+T淋巴細胞數(shù)量減少、CD8+T淋巴細胞繼續(xù)增加，CD8+T淋巴細胞數(shù)量于24 h達峰值，隨后減少。因此在膿毒癥中后期（12～72 h），CD8+/CD4+比值表現(xiàn)為先升后降，提示在膿毒癥中后期回腸黏膜固有層中的T淋巴細胞明顯損耗，后期以CD8+T淋巴細胞損耗更明顯。黃立鋒等［85］也發(fā)現(xiàn)在小鼠燒傷延遲復蘇后1～7天，脾T淋巴細胞對絲裂原刺激的增殖反應明顯受到抑制，T淋巴細胞IL-2表達量和分泌量下降，表明燒傷延遲復蘇后脾T淋巴細胞處于克隆無反應狀態(tài)。嚴重燒傷患者的休克期及體液回吸收階段是燒傷后膿毒癥爆發(fā)的高峰期，炎癥因子的大量釋放及機體免疫功能的下降是燒傷后膿毒血癥發(fā)生的重要原因。這種免疫失調可能導致免疫反應性受損，并增加感染性并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率。

T淋巴細胞具有眾多的不同表型，各種表型對燒傷后炎癥反應起著不同的調控作用。γδT淋巴細胞不僅自身可使炎癥反應擴大，也可使巨噬細胞過度活躍，增加燒傷后膿毒癥的易感性。Th1細胞與Th17細胞為促炎細胞，Th2細胞分泌的IL-10在功能上對Th1細胞有一定的抑制作用。在不同時間段，CD8+/CD4+比值表現(xiàn)為先降后升，隨后又表現(xiàn)為先升后降的趨勢，總體以CD8+T淋巴細胞耗竭為主。另外隨著感染的發(fā)展，Th2細胞的反應性逐漸也強于Th1細胞，使機體處于免疫麻痹狀態(tài)。因此，針對不同時期的炎癥反應，及時恢復各種表型T淋巴細胞的功能，將有助于控制炎癥反應，避免炎癥反應朝向惡性循環(huán)發(fā)展。

6 小 結

綜上所述，免疫相關細胞在嚴重燒傷的炎癥期和免疫抑制期都發(fā)揮了作用。免疫細胞分泌的各種細胞因子不僅在維持促炎反應和抑炎反應的平衡中起著重要作用，還可以對自身免疫細胞或者其他免疫細胞在趨化、增殖、分化及分泌功能上起到調控作用。

在膿毒癥期間，免疫異常表現(xiàn)出“初始階段的過度炎癥”和“晚期的免疫抑制”兩個明顯的疾病階段特異性特征。病原體侵入人體后，會遇到由先天免疫細胞組成的第一道防線，這些細胞激活病原體相關分子模式或損傷相關分子模式相關信號通路。一旦被激活，這些細胞將產生大量的炎癥細胞因子，如IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α和IFN-γ。這些宿主反應并不局限于感染部位，并且會觸發(fā)遠處額外的免疫細胞分泌炎性細胞因子，這種級聯(lián)放大反應最終可能導致機體不受控制的過度炎癥，被稱為“細胞因子風暴”。大量增加的細胞因子水平可能潛在地促進先天免疫細胞消除病原體。然而，它們也導致一系列病理改變，如內皮細胞損傷、白細胞浸潤、凝血系統(tǒng)異常激活等異常，導致多器官功能衰竭甚至死亡。若不及時控制炎癥反應，恢復各種免疫細胞的正常功能，當部分過度激活的效應細胞功能耗盡，加上細胞因子風暴直接誘導各種免疫細胞死亡，同時負性共刺激分子或抗炎細胞因子（如IL-4和IL-10）分泌增加，膿毒癥便會從早期的過度炎癥進入到后期的免疫抑制，使患者極其疲憊和失調的免疫系統(tǒng)受到潛在的第二次打擊，從而使感染更加嚴重，導致患者病死率升高。

本文分別從中性粒細胞、單核/巨噬細胞、肥大細胞、NK細胞及T淋巴細胞等免疫細胞在嚴重燒傷后，其到達損傷部位的時間、數(shù)量變化、功能變化、分泌細胞因子情況以及免疫細胞間的相互調控等方面，歸納總結了各種免疫細胞與炎癥反應之間的關系，為其他學者進一步研究免疫細胞在燒傷后的功能變化提供了新的思路，有助于臨床上在燒傷不同的時期及機體的不同免疫狀態(tài)下，合理且及時做出控制炎癥反應、提高機體免疫能力的相應措施，達到完善燒傷患者診療、減少并發(fā)癥并改善預后的目的。筆者認為，在嚴重燒傷后一開始就要關注免疫細胞的功能變化，在充分補液抗休克的前提下，除了合理使用抗生素外，還應該適當使用一些穩(wěn)定細胞膜和拮抗相關炎癥因子的試劑以減少免疫細胞功能的耗竭和防止炎癥的過度反應。同時還應時刻關注燒傷患者外周血各種免疫細胞及相關細胞因子的含量變化，建立起一套標準的檢測體系，根據(jù)炎癥反應的不同階段，做出及時且合理的措施以減輕炎癥反應和提高細胞免疫功能，對降低患者病死率及提高創(chuàng)面愈合質量尤為重要。本文的不足之處在于未具體歸納嚴重燒傷后補體激活、低血容量性休克、血管滲漏和高代謝與炎癥反應之間的關系。