張崢，程彥博

（開封市人民醫(yī)院 檢驗(yàn)科，河南 開封 475000）

慢性子宮內(nèi)膜炎（CE）為一種持續(xù)存于子宮內(nèi)膜炎癥，臨床表現(xiàn)具有非特異性與多樣性，組織學(xué)特征為內(nèi)膜間質(zhì)內(nèi)漿細(xì)胞浸潤。CE 臨床表現(xiàn)較輕，部分患者表現(xiàn)為白帶增多或者點(diǎn)滴出血、盆腔不適，而約25%患者無任何臨床表現(xiàn)，極易被患者與臨床醫(yī)生忽視［1］。近幾年報(bào)道指出，CE于不孕癥女性中的發(fā)生率可達(dá)2.8%～46%，于反復(fù)種植失敗、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)女性中甚至達(dá)67.6%、56.8%［2］。隨著對CE 研究持續(xù)增多，逐漸受到生殖科醫(yī)生重視。隨著輔助生殖技術(shù)完善，累積妊娠率可達(dá)80%，仍有10%左右患者經(jīng)過多次胚胎種植仍未成功［3］。為改善CE 患者妊娠結(jié)局，筆者分析影響妊娠結(jié)局因素，并探討高遷移率蛋白1（HMGB1）、可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體-1（sFlt-1）、平均血小板體積（MPV）預(yù)測價(jià)值。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取開封市人民醫(yī)院2020 年1 月至2022 年2月CE 患者97 例，其中年齡21～40 歲，平均（30.66±4.57）歲；體重指數(shù)18.5～24.4 kg/m2，平均（21.47±1.37）kg/m2；基礎(chǔ)卵泡刺激素（FSH）2.5～8.6 IU/L，平均（5.61±1.41）IU/L；基礎(chǔ)黃體生成素（LH）3.5～7.3 IU/L，平均（5.39±0.87）IU/L。所有一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入組條件

納入條件：①符合《盆腔炎癥性疾病診治規(guī)范（修訂版）》［4］中CE 診斷標(biāo)準(zhǔn)，即基質(zhì)水腫、局灶/彌漫性腺體周圍充血、微小息肉樣變化（直徑＜1 mm）；②行宮腔鏡檢查確診為CE，且子宮內(nèi)膜發(fā)育無異常、宮腔形態(tài)無異常；③至少存在1～2枚Ⅰ～Ⅱ級胚胎；④均簽署知情同意協(xié)議書；⑤經(jīng)過開封市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核同意。

排除條件：①宮腔粘連；②卵巢儲(chǔ)備功能降低，即月經(jīng)第2 天血清FSH 超出10 U/L、兩側(cè)卵巢竇卵泡數(shù)（AFC）不超出5～7 枚；③子宮黏膜下肌瘤或者子宮內(nèi)膜息肉直徑不小于1 cm；④中途自愿退出；⑤伴精神障礙或者認(rèn)知障礙而無法配合。

1.3 方法

在患者均確認(rèn)臨床妊娠后取晨起空腹3 mL 外周靜脈血，3 000 r/min 離心10 min，取上清液，酶聯(lián)免疫吸附法測量血清sFlt-1、HMGB1 水平，試劑盒產(chǎn)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司；通過全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀測量MPV。

1.4 觀察指標(biāo)

①統(tǒng)計(jì)CE 患者妊娠結(jié)局。②統(tǒng)計(jì)對比不同妊娠結(jié)局的CE 患者的基礎(chǔ)資料。③Logistic 回歸模型分析CE 患者發(fā)生不良妊娠結(jié)的影響因素。④分析HMGB1、sFlt-1、MPV 對不良妊娠結(jié)局的預(yù)測價(jià)值。⑤分析不同HMGB1、sFlt-1、MPV 水平CE患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局危險(xiǎn)度。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 22.0 軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；采用受試者工作特征（ROC）曲線，獲取曲線下面積（AUC）、置信區(qū)間、敏感度、特異度及cut-off值；影響因素用Logistic 回歸模型分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CE 患者妊娠結(jié)局

經(jīng)過1 年隨訪，97 例CE 患者中不良妊娠率達(dá)30.93%（30/97）。其中早期流產(chǎn)11 例，占比11.34%；胎兒生長受限5 例，占比5.15%；早產(chǎn)兒8 例，占比8.25%；低體重兒6 例，占比6.19%。

2.2 不同妊娠結(jié)局的CE 患者一般資料比較

不良妊娠結(jié)局患者中細(xì)菌感染性陰道炎發(fā)生率、HMGB1、sFlt-1、MPV 均高于正常妊娠結(jié)局患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 不同妊娠結(jié)局CE 患者一般資料比較

2.3 Logistic 回歸模型分析CE 患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的影響因素

Logistic 回歸模型分析結(jié)果顯示，細(xì)菌感染性陰道炎、HMGB1＞6.42 mg/L、sFlt-1＞5.63 pg/mL、MPV＞9.79 fL 為CE 患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表2。

表2 Logistic 回歸模型分析CE 患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的影響因素

2.4 ROC 曲線分析HMGB1、sFlt-1、MPV 對不良妊娠結(jié)局的預(yù)測價(jià)值

以不良妊娠結(jié)局患者作陽性標(biāo)本，以正常妊娠結(jié)局患者作陰性標(biāo)本，以繪制HMGB1、sFlt-1、MPV 變化ROC 曲線。結(jié)果顯示，HMGB1、sFlt-1、MPV 聯(lián)合預(yù)測不良妊娠結(jié)局的AUC 為0.875，最佳敏感度、特異度分別為83.33%、89.55%（P＜0.05）。見表3。

表3 ROC 曲線分析HMGB1、sFlt-1、MPV 對不良妊娠結(jié)局的預(yù)測價(jià)值

2.5 不同HMGB1、sFlt-1、MPV 水平CE 患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局危險(xiǎn)度

以cut-off 值作為分界值，將CE 患者HMGB1、sFlt-1、MPV 分為高、低水平，結(jié)果顯示，高水平HMGB1、sFlt-1、MPV 患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局危險(xiǎn)度為低水平的12.606 倍、6.088 倍、7.436 倍（P＜0.05）。見表4。

表4 不同HMGB1、sFlt-1、MPV 水平CE 患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局危險(xiǎn)度（例）

3 討論

CE 可損壞子宮內(nèi)膜結(jié)構(gòu)、功能［5］。因局部炎性細(xì)胞浸潤、炎性介質(zhì)滲出，改變子宮內(nèi)膜微環(huán)境與容受性，影響胚胎著床［6］。發(fā)生CE 后，病原體刺激免疫反應(yīng)，釋放免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子，致子宮內(nèi)膜微循環(huán)出現(xiàn)細(xì)胞、胚胎毒性，胚胎植入過程中經(jīng)過改變相關(guān)基因、雌孕激素受體表達(dá)，干擾內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞蛻膜化、子宮收縮、絨毛血管生成，進(jìn)而產(chǎn)生不良妊娠結(jié)局［7］。故CE 治療仍為生殖科醫(yī)生需解開難題之一。

本研究不良妊娠結(jié)局患者中細(xì)菌感染性陰道炎發(fā)生率、HMGB1、sFlt-1、MPV 均高于正常妊娠結(jié)局患者，且細(xì)菌感染性陰道炎、HMGB1＞6.42 mg/L、sFlt-1＞5.63 pg/mL、MPV＞9.79 fL 為CE 患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），由此可知，CE 患者妊娠結(jié)局受細(xì)菌感染性陰道炎、HMGB1、sFlt-1、MPV 影響。HMGB1 證實(shí)和妊娠期合并癥者出現(xiàn)早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、產(chǎn)后出血等相關(guān)［8-9］。HMGB1 為重要炎性介質(zhì)，于正常生理狀況下呈低表達(dá)。多個(gè)研究表明，機(jī)體存在炎癥反應(yīng)/內(nèi)毒素時(shí)，可分泌炎性因子，致器官組織中HMGB1 釋放到血液內(nèi)，此時(shí)HMGB1 含量上升［10-11］。HMGB1含量和炎性反應(yīng)與組織損傷修復(fù)等具有緊密聯(lián)系，其含量升高時(shí)，具有致炎功能，介導(dǎo)炎性反應(yīng)，促進(jìn)病情進(jìn)展，增加感染控制難度，從而導(dǎo)致早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率升高。sFlt-1 于正常生理狀況下呈低表達(dá)，并穩(wěn)定維持。報(bào)道顯示，一旦機(jī)體處在感染狀況，機(jī)體對于炎性反應(yīng)出現(xiàn)代償保護(hù)，此時(shí)血清內(nèi)sFlt-1 表達(dá)升高［12］。sFlt-1 過量表達(dá)時(shí)和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）相結(jié)合，抑制VEGF 生物學(xué)活性，引起毛細(xì)血管痙攣，導(dǎo)致胎盤發(fā)生缺血缺氧狀況，進(jìn)而提高早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。sFlt-1 對于胎盤生長因子親和度較高，能有效降低胎盤生長因子功能，從而影響胎兒生長，進(jìn)一步提高不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。MPV 為反映血小板凝聚效果、黏附效果以及釋放效果等，其水平升高則表明血小板的活化程度升高，機(jī)體中凝血活性加強(qiáng)［13］。妊娠期孕婦MPV 含量升高，表明血小板活化程度高，凝血活性上升，提高血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，全身小血管處在痙攣狀況，減少胎盤血流灌注量，引起胎盤功能異常，致胎兒長時(shí)間處在缺血缺氧環(huán)境，從而引起不良妊娠結(jié)局。細(xì)菌感染性陰道炎可引起炎癥反應(yīng)，若不加干預(yù)可導(dǎo)致宮內(nèi)感染，促進(jìn)前列腺素形成，誘發(fā)宮縮，加快宮頸成熟，引起下生殖道感染，加劇炎性反應(yīng)，破壞胎膜局部組織，導(dǎo)致胎膜早破等損傷，最終引發(fā)早產(chǎn)［14-15］。

此外，本研究還顯示，HMGB1、sFlt-1、MPV聯(lián)合預(yù)測不良妊娠結(jié)局的AUC 為0.875，高于單一指標(biāo)，且高水平HMGB1、sFlt-1、MPV 患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局危險(xiǎn)度為低水平的12.606 倍、6.088 倍、7.436 倍，進(jìn)一步表明，HMGB1、sFlt-1、MPV 在不良妊娠結(jié)局發(fā)生中發(fā)揮重要作用，可作為臨床早期預(yù)測妊娠結(jié)局重要輔助指標(biāo)。

綜上可知，細(xì)菌感染性陰道炎與高水平HMGB1、sFlt-1、MPV 為CE 患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且聯(lián)合應(yīng)用可有效預(yù)測妊娠結(jié)局，可作為臨床輔助預(yù)測指標(biāo)，便于臨床早期干預(yù)。本研究由于樣本量小，故需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行再次論證，以保障結(jié)果的準(zhǔn)確性與科學(xué)性。