馬金鑫 馮謝敏 宋煒 馬軍偉 崔昌裕

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院 1.消化科;2.腫瘤科一病區(qū),陜西 延安 716000)

直腸癌是臨床常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤疾病之一[1];隨著人們生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的變化,直腸癌的發(fā)病率逐年升高,發(fā)病年齡集中在40～70歲,其中60歲以上的老年人是直腸癌的高發(fā)人群[2-3]。現(xiàn)階段治療老年直腸癌多通過(guò)外科手術(shù)、放射治療和藥物化療等方式,其中以外科手術(shù)切除病灶的治療方法最為常用,但總體治療效果一般,約有40%左右的患者可能出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[4],導(dǎo)致老年患者預(yù)后不甚理想。既往研究指出,老年直腸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況和預(yù)后情況與其術(shù)前自身免疫狀況高度相關(guān)[5]。粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞等是參與人體免疫應(yīng)答過(guò)程的重要免疫細(xì)胞[6],其中中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的比值——中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比率(Neutrophil lymphocyte ratio,NLR)能夠較為全面地反映機(jī)體炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)狀態(tài)的關(guān)鍵指標(biāo),也被先前的研究證實(shí)與非小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌和胃癌等實(shí)體腫瘤患者的預(yù)后有關(guān)[7-8]。為了探討NLR是否與老年直腸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及預(yù)后情況同樣有關(guān),本研究回顧性選擇我院102例行直腸癌根治切除術(shù)的老年直腸癌患者,分析其術(shù)前NLR與臨床病理及預(yù)后的關(guān)系,旨在為老年患者的臨床治療提供更多思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2019年2月—2020年2月我院收治的行直腸癌根治切除術(shù)且術(shù)后病理證實(shí)為直腸癌的老年患者102例作為觀察對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):患者自身病歷、病史、家族遺傳史、體格檢查等資料完整;術(shù)前經(jīng)CT、胸片、B超等檢查排除胸轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移及其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者;術(shù)后經(jīng)病理證實(shí)為直腸癌者,并符合以下特征:直腸癌分型為腫塊型、潰瘍型或浸潤(rùn)型,癌組織侵及漿膜,淋巴結(jié)可見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移,可見(jiàn)神經(jīng)侵犯,可見(jiàn)脈管癌栓;可配合完成2年隨訪者;均為60周歲以上老年人。排除標(biāo)準(zhǔn):術(shù)前有發(fā)熱、咳嗽、咳痰等感染癥狀者;術(shù)前接受過(guò)放射治療、化學(xué)治療和靶向治療等其他手段治療者;圍術(shù)期內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥或死亡者;患自身血液疾病或免疫疾病者;手術(shù)不耐受者;隨訪期間非腫瘤性死亡者。102例患者中男性69例,女性33例;年齡61～78歲,平均(69.73±3.16)歲;低位直腸癌36例,中位直腸癌41例,高位直腸癌25例,其他既往病史等詳細(xì)資料見(jiàn)表1。

表1 102例直腸癌患者基本資料

1.2 方法 ①資料采集:收集所有患者人口學(xué)資料(性別、年齡、住址、電話、身高、體重等)、既往病史、基礎(chǔ)疾病、腫瘤大小、組織類(lèi)型、分化程度、解剖學(xué)部位、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況和TNM分期情況等資料。TNM分期以美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)發(fā)布的第七版分期標(biāo)準(zhǔn)作為參照[9]。②血樣分析:于患者術(shù)前收集其晨起空腹靜脈外周血,采用血常規(guī)檢查儀(美國(guó)BECKEMan公司,750型)檢測(cè)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù),并以中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值計(jì)算NLR值,NLR=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。③影像學(xué)測(cè)定腫瘤體積:采用Discovery MR750掃描儀對(duì)所有患者進(jìn)行術(shù)前測(cè)量,并對(duì)感興趣區(qū)斷層掃描層面圖像進(jìn)行分析,將MR軸位T2WI層面腫瘤邊界勾畫(huà)得到腫瘤圖形,以GEAW4.6工作站計(jì)算腫瘤體積。④手術(shù)方法:所有患者均行直腸癌根治切除術(shù)(Totalmesorectalexcision,TME),清掃區(qū)域淋巴結(jié),術(shù)后病理未發(fā)現(xiàn)切緣癌浸潤(rùn)。⑤術(shù)后隨訪:以所有患者行TME術(shù)后第一天作為隨訪起點(diǎn),腸鏡和CT掃描結(jié)果作為判定標(biāo)準(zhǔn),以電話隨訪和到院復(fù)診為隨訪方式,術(shù)后第一年內(nèi)每3個(gè)月隨訪一次,一年后每半年隨訪一次,隨訪時(shí)間截止到2022年3月1日,隨訪時(shí)間4～24個(gè)月。102例患者全部隨訪成功,記錄中位生存時(shí)間(Median Survival Tim,MST),即一半的直腸癌患者存活時(shí)間。⑥NLR臨界值:由中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)計(jì)算出NLR后,以受試者工作特征曲線(Receiver operating characteristic curve,ROC)截取最佳NLR,以臨界值作為分組標(biāo)準(zhǔn),將所有患者分為高NLR組和低NLR組,比較不同水平NLR值患者性別、年齡和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等臨床病理資料。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理,患者基本資料、臨床病理參數(shù)等計(jì)數(shù)資料以(%)表示,單因素分析采用χ2檢驗(yàn),多因素分析以Logistic分析;采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線,以Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行生存比較。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NLR臨界值確定 本組102例直腸癌患者NLR水平為(3.83±0.63),以直腸癌患者NLR水平作為檢驗(yàn)變量,死亡狀態(tài)為狀態(tài)變量來(lái)繪制ROC曲線圖,見(jiàn)圖1。當(dāng)NLR值為3.96時(shí),曲線下面積為0.801,敏感性為90.00%,特異性為66.30%(95%CI:0.710～0.874,Youden指數(shù)J=0.563,P<0.001)。以NLR值為3.96作為分界值,將102例患者分為高NLR組(NLR>3.96,n=40)和低NLR組(NLR≤3.96,n=62)。

圖1 以NLR水平3.96作為臨界值評(píng)估直腸癌患者死亡情況的ROC曲線圖

2.2 NLR水平與臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系 高NLR組和低NLR組老年直腸癌患者解剖學(xué)部位、糖尿病史、高血壓史、腫瘤直徑和腫瘤體積等臨床病理參數(shù)之間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),高NLR組存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和TNM分期越晚的患者占比較低NLR組高(P<0.05),見(jiàn)表2。

表2 NLR水平與臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系[n(×10-2)]

2.3 影響NLR水平的多因素分析 多因素回歸分析結(jié)果顯示,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和TNM分期均是影響NLR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),見(jiàn)表3。

表3 影響NLR水平的多因素分析

2.4 影響直腸癌患者預(yù)后的單因素分析 單因素分析結(jié)果顯示,患者腫瘤解剖學(xué)部位、糖尿病史和高血壓病史對(duì)其生存率無(wú)明顯影響(P>0.05),腫瘤直徑和腫瘤體積越大、出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、TNM分期越晚和NLR水平越高的患者生存率越低(P<0.05),見(jiàn)表4。

表4 影響直腸癌患者預(yù)后的單因素分析

2.5 影響直腸癌患者預(yù)后的多因素分析 結(jié)果顯示,存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期越晚和NLR高于3.96均是直腸癌患者獨(dú)立預(yù)后因素(P<0.05),見(jiàn)表5。

表5 影響直腸癌患者預(yù)后的多因素分析

2.6 NLR水平與預(yù)后的關(guān)系 采用Kaplan-Meier法繪制老年直腸癌患者的生存曲線,結(jié)果發(fā)現(xiàn)高NLR組患者中位生存期為22個(gè)月,低NLR組患者中位生存期隨訪結(jié)束未達(dá)到,高NLR組患者生存率明顯低于低NLR組(Log-rank Chi square=4.274,P=0.039),見(jiàn)圖2。

圖2 高NLR組和低NLR組患者生存曲線

3 討論

雖然近些年來(lái)直腸癌的發(fā)病率呈逐漸年輕化趨勢(shì),但老年人仍然是直腸癌高發(fā)人群[10]。既往研究指出,腫瘤微環(huán)境和免疫細(xì)胞參與了直腸癌等實(shí)體瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程,與患者的術(shù)后復(fù)發(fā)及生存率高度相關(guān)[11-12]。腫瘤條件下誘導(dǎo)產(chǎn)生的腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞的存在顯著降低了患者術(shù)后5年生存率[13]。中性粒細(xì)胞可分泌大量血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子來(lái)加速腫瘤新生血管生成,介導(dǎo)炎癥介質(zhì)的合成釋放[14]。淋巴細(xì)胞是免疫細(xì)胞的重要組成部分,能夠抑制腫瘤炎癥反應(yīng),NLR作為中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值,可有效反映腫瘤患者體內(nèi)免疫水平和炎癥水平,術(shù)前監(jiān)測(cè)NLR水平對(duì)于患者預(yù)后有一定的指導(dǎo)價(jià)值[15]。

本研究結(jié)果顯示,術(shù)前NLR水平與患者預(yù)后高度相關(guān),NLR水平高于3.96的老年直腸癌患者預(yù)后更差,以3.96作為臨界值,將患者分為高NLR組和低NLR組,分析其水平與臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系,結(jié)果表明術(shù)前NLR水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和腫瘤TNM分期存在關(guān)聯(lián),多因素回歸分析結(jié)果也顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和TNM分期均是NLR的獨(dú)立影響因素(P<0.05),這與章維維等[16]的研究結(jié)論基本一致。NLR作為免疫和炎癥反應(yīng)的重要指標(biāo),其水平的升高表明老年直腸癌患者術(shù)前白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少[17-18],而白細(xì)胞越多,淋巴細(xì)胞越少,腫瘤生長(zhǎng)環(huán)境越好,對(duì)于直腸癌細(xì)胞的快速分化、增殖和轉(zhuǎn)移有較好的促進(jìn)作用[19]。因此,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處腫瘤和TNM分期均是影響NLR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,術(shù)前NLR水平越高,患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能性越大,且腫瘤增殖更活躍,TNM分期越晚。

NLR通過(guò)術(shù)前檢測(cè)血常規(guī)指標(biāo)即可獲得,具有高效、簡(jiǎn)便、低成本等優(yōu)勢(shì),監(jiān)測(cè)NLR水平可直觀反映機(jī)體抗腫瘤特異性免疫應(yīng)答反應(yīng)過(guò)程[20-22];NLR水平越高,循環(huán)血中促腫瘤血管生成標(biāo)志物基質(zhì)金屬蛋白酶水平和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平升高,改善腫瘤微環(huán)境使其更利于腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育[23]。此外,NLR還可通過(guò)刺激IL-1β、IL-6和TNF-α等炎癥因子的釋放,激活核因子-κB P65等信號(hào)通路[24-25],加速直腸上皮細(xì)胞的癌變和腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲,抑制細(xì)胞凋亡過(guò)程[26],增加其惡性程度,使其術(shù)后復(fù)發(fā)率顯著升高。本研究結(jié)果顯示,腫瘤直徑越大、出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、TNM分期越晚和NLR水平越高的患者生存率越低(P<0.05),多因素分析結(jié)果也顯示,存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期越晚和NLR高于3.96均是直腸癌患者獨(dú)立預(yù)后因素,且高NLR組患者生存率明顯低于低NLR組,與彭維忠等[27]研究結(jié)果相符。表明術(shù)前NLR水平越高,患者預(yù)后越差。因此,NLR水平越高,患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和TNM分期增加的概率越大,導(dǎo)致其術(shù)后復(fù)發(fā)率和死亡率升高,預(yù)后越差,中位生存期越短。

4 結(jié)論

老年直腸癌患者術(shù)前NLR水平越高,出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率越大,患者預(yù)后越差,臨床可將NLR作為預(yù)測(cè)和評(píng)估老年直腸癌患者預(yù)后的重要標(biāo)志物,監(jiān)測(cè)術(shù)前NLR水平可作為預(yù)測(cè)和評(píng)估老年直腸癌患者預(yù)后的有效手段,可在臨床廣泛使用。