劉鵬程,張 敏,李建斌,余淑嬌,吳 銳

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,江西 南昌 330006)

2019年新型冠狀病毒感染(COVID-19)的暴發(fā)引發(fā)了一場(chǎng)全球危機(jī),嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型(SARS-CoV-2)在人群中迅速蔓延,造成數(shù)億人口感染,導(dǎo)致高發(fā)病率和病死率[1]。雖然大多數(shù)COVID-19患者一般表現(xiàn)為輕中度癥狀,自主消退,但仍有部分患者發(fā)展為重癥肺炎、肺水腫、急性呼吸窘迫綜合征或多器官功能衰竭,病死率較高[2]。新型冠狀病毒肺炎是患者住院和死亡的常見原因。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種常見的自身免疫性疾病,因免疫復(fù)合物沉積于自身組織,導(dǎo)致自身免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng),進(jìn)而導(dǎo)致多系統(tǒng)受累。中國(guó)SLE患病率每年約30/10萬(wàn)～70/10萬(wàn),發(fā)病率每年約8.57/10萬(wàn),發(fā)病率居于世界第4位[3-4]。目前已有研究[5]表明,SLE患者發(fā)生COVID-19后住院或死亡的風(fēng)險(xiǎn)比普通人群高。因此早期判斷SLE患者合并COVID-19后是否發(fā)生肺炎就顯得至關(guān)重要。

胸部CT檢查是判斷SLE患者是否發(fā)生新型冠狀病毒肺炎的有效手段[6],但胸部CT檢查不便于開展大規(guī)模篩查,且存在交叉感染的情況[7],因此,能否挖掘一些廉價(jià)、便捷且易于大規(guī)模檢測(cè)的生物標(biāo)志物來(lái)判斷SLE患者合并COVID-19后是否發(fā)生肺炎是目前亟待突破的難題。已有研究[8-9]表明,過(guò)度活躍的免疫反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生過(guò)度炎癥,這是冠狀病毒介導(dǎo)的肺損傷和全身病理反應(yīng)的重要因素。宿主免疫很可能是新型冠狀病毒肺炎進(jìn)展和惡化的主要決定因素之一。而一些新型炎癥標(biāo)志物已被證明在新型冠狀病毒肺炎感染診斷中有重要作用[10]。其中,C反應(yīng)蛋白(CRP)水平、血液白細(xì)胞亞群(中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞)以及由這些參數(shù)產(chǎn)生的炎癥指數(shù)引起了極大的關(guān)注。這些免疫參數(shù)可以通過(guò)血常規(guī)快速獲得,是一種常規(guī)和低成本技術(shù)[11-13]。但是這些指標(biāo)受多種炎癥情況的影響,因此在確定COVID-19患者是否發(fā)生肺炎時(shí),哪些指標(biāo)具有更好的診斷價(jià)值目前仍未明確。

本研究旨在探討SLE患者合并COVID-19后發(fā)生肺炎的危險(xiǎn)因素,為SLE患者合并COVID-19后的臨床病情評(píng)估提供幫助,并為臨床治療策略提供更多的參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性納入2022年12月—2023年2月就診于南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院的250例SLE合并COVID-19患者,根據(jù)《赫爾辛基宣言》進(jìn)行,并已獲得南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),倫理批準(zhǔn)號(hào):IIT[2023]臨倫審第045號(hào)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合2019年EULAR/ACR系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷標(biāo)準(zhǔn)[14];(2)經(jīng)實(shí)時(shí)逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)SARS-CoV-2核酸檢測(cè)或經(jīng)SARS-CoV-2抗原檢測(cè)確診的COVID-19患者;(3)年齡≥18歲;(4)具有所需的臨床資料,且所有納入患者均完善胸部CT檢查。將入選患者根據(jù)胸部CT檢查結(jié)果分為對(duì)照組和肺炎組。排除正在接受化學(xué)治療、有活動(dòng)性惡性腫瘤或有惡性血液病等可能影響血常規(guī)或CRP數(shù)值的患者。SLE患者病情活動(dòng)度的評(píng)估采用SLEDAI評(píng)分,由兩名不同人員分別進(jìn)行活動(dòng)度評(píng)估,根據(jù)目前臨床通用標(biāo)準(zhǔn)[15],SLEDAI評(píng)分為0～4分者判斷為無(wú)病情活動(dòng),>4分者判斷為病情活動(dòng)。

1.3 資料收集與方法 從南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院的電子病歷中采集患者完善胸部CT檢查之前的臨床數(shù)據(jù),包括年齡、性別、SLE病程、合并癥數(shù)量(包括腎功能不全、心血管疾病、糖尿病、甲狀腺功能減退癥、骨質(zhì)疏松、哮喘、肝功能不全、腦梗死等)、糖皮質(zhì)激素劑量和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)[血常規(guī)、肝腎功能、CRP和紅細(xì)胞沉降率(ESR)]。計(jì)算中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞(NLR)、血小板/淋巴細(xì)胞(PLR)、單核細(xì)胞/淋巴細(xì)胞(MLR)、CRP/淋巴細(xì)胞(CLR)、系統(tǒng)性免疫炎癥指數(shù)(SII)、系統(tǒng)性免疫炎癥指數(shù)/清蛋白(SII/ALB)。所有患者采集適量靜脈血送檢,采用全自動(dòng)血液細(xì)胞分析儀(日本東亞公司,SYSMEX XN-10)檢測(cè)血常規(guī);采用全自動(dòng)免疫分析儀(美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司,IMMAGE 800)檢測(cè)血清CRP水平;采用全自動(dòng)生化分析儀(日本日立公司,YQSH057 7600)檢測(cè)肝腎功能。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共250例SLE合并COVID-19患者納入本項(xiàng)研究,平均年齡為(41.4±15.1)歲。其中未發(fā)生肺炎患者188例(占75.2%),為對(duì)照組;發(fā)生肺炎患者62例(占24.8%),為肺炎組。本研究納入的SLE患者以女性為主,占95.2%。對(duì)照組與肺炎組相比,兩組患者在性別、疾病活動(dòng)度、病程、糖皮質(zhì)激素劑量、單核細(xì)胞水平、血小板水平等方面比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05);肺炎組患者平均年齡高于對(duì)照組;有新冠疫苗接種史的患者在對(duì)照組中的占比高于肺炎組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。肺炎組患者的ESR、CRP、中性粒細(xì)胞、NLR、PLR、CLR、SII和SII/ALB水平高于對(duì)照組;而ALB、LMR、淋巴細(xì)胞水平低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。肺炎組患者合并腎功能不全、心血管疾病及糖尿病的患者比率高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者的基線臨床特征比較

2.2 SLE患者發(fā)生新型冠狀病毒肺炎的多因素分析 將年齡、是否接種疫苗、是否合并腎功能不全、是否合并心血管疾病、是否合并糖尿病、NLR、PLR、LMR、SII/ALB和CLR納入二元logistic回歸模型,多因素logistic回歸分析提示年齡(OR=1.04,95%CI:1.01～1.07)、SII/ALB(OR=1.07,95%CI:1.03～1.12)及CLR(OR=1.22,95%CI:1.09～1.38)為SLE患者合并COVID-19后發(fā)生肺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(均P<0.05)。見表2。

表2 SLE患者發(fā)生新型冠狀病毒肺炎的多因素logistic分析

2.3 采用ROC曲線判斷年齡、SII/ALB及CLR的診斷價(jià)值 為進(jìn)一步判斷年齡、SII/ALB及CLR的診斷價(jià)值,繪制了ROC曲線。結(jié)果顯示年齡AUC為0.683,其靈敏度為62.9%,特異度為71.8%;SII/ALB AUC為0.767,其靈敏度為74.2%,特異度為70.2%;CLR AUC為0.791,其靈敏度為90.3%,特異度為57.4%。與年齡及SII/ALB相比,CLR有更大的AUC,有更佳的診斷價(jià)值。見表3、圖1。

注:A為年齡的ROC曲線圖;B為SII/ALB的ROC曲線圖;C為CLR的ROC曲線圖。

表3 年齡、SII/ALB和CLR診斷肺炎發(fā)生的ROC曲線分析

3 討論

對(duì)包括SLE在內(nèi)的風(fēng)濕病患者而言,由于潛在的免疫失調(diào)風(fēng)險(xiǎn)及免疫抑制藥物的使用,使得這部分特殊人群在面對(duì)COVID-19大流行時(shí)有著更大的風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)全球風(fēng)濕病聯(lián)盟(GRA)的報(bào)告顯示,與普通人群相比,SLE患者有著更高的住院率(46%)和病死率(9%)[16]。雖然接種COVID-19疫苗可以極大的降低感染率和死亡風(fēng)險(xiǎn),但SLE患者接種疫苗效果較差,特別是接受糖皮質(zhì)激素治療的患者[17-18]。目前,新型冠狀病毒肺炎是SLE患者住院和死亡的常見原因。因此,迫切需要在SLE患者中發(fā)現(xiàn)能夠在早期簡(jiǎn)捷有效地識(shí)別新型冠狀病毒肺炎的措施和方法。

過(guò)度且不受控制的細(xì)胞因子產(chǎn)生在COVID-19的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用[19]。病毒通過(guò)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶受體進(jìn)入肺泡細(xì)胞,觸發(fā)細(xì)胞釋放炎癥因子,從而激活肺泡組織中的巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞釋放的誘導(dǎo)因子和趨化因子導(dǎo)致單個(gè)核細(xì)胞在肺組織中聚集。炎癥細(xì)胞的極端浸潤(rùn)誘導(dǎo)細(xì)胞因子風(fēng)暴,導(dǎo)致急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征,嚴(yán)重時(shí)危及生命[20]。目前已有眾多研究[21-23]報(bào)道,COVID-19患者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著增加,淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯降低,本研究也獲得了同樣的結(jié)果。COVID-19患者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降主要是由于CD4+T細(xì)胞和B細(xì)胞的減少[24]。而COVID-19患者中性粒細(xì)胞上升,則可能與淋巴細(xì)胞減少密切相關(guān)[25-26]。CRP是肝臟中由白細(xì)胞介素-6(IL-6)誘導(dǎo)的非特異性急性期蛋白,是炎癥、感染和組織損傷的敏感生物標(biāo)志物。CRP的表達(dá)水平通常較低,但其在急性炎癥反應(yīng)中迅速顯著升高[27]。CRP的升高單獨(dú)或聯(lián)合其他標(biāo)志物可能揭示細(xì)菌或病毒感染[28]。與中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞等單個(gè)指標(biāo)相比,一些新型的炎癥標(biāo)志物已被證實(shí)與COVID-19患者的肺炎等結(jié)局指標(biāo)有高度相關(guān)性[29-31]。

本研究結(jié)果顯示,與未發(fā)生新型冠狀病毒肺炎的SLE患者相比,合并新型冠狀病毒肺炎患者的年齡、中性粒細(xì)胞、ESR、CRP、NLR、PLR、CLR、SII和SII/ALB等指標(biāo)升高,而淋巴細(xì)胞降低。同時(shí),通過(guò)建立多因素回歸分析模型發(fā)現(xiàn)年齡、SII/ALB及CLR是SLE患者合并COVID-19后發(fā)生肺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。為了進(jìn)一步分析年齡、SII/ALB及CLR三者之間的診斷能力,繪制ROC曲線,結(jié)果表明,CLR的AUC值(0.791)高于年齡(0.683)和SII/ALB(0.767),具有更佳的診斷價(jià)值。

本文也存在一定的局限性。第一,由于本研究采取的是單中心研究設(shè)計(jì),可能受SLE病情偏倚的影響;與多中心研究相比,其受試者群體的納入不具有更充分的代表性。第二,本研究為回顧性研究,所涵蓋的樣本量相對(duì)較小,后續(xù)需要進(jìn)行大規(guī)模、前瞻性的多中心研究以進(jìn)一步論證本研究結(jié)果。

綜上所述,本研究結(jié)果顯示年齡、SII/ALB和CLR是SLE患者合并COVID-19后發(fā)生肺炎的危險(xiǎn)因素。對(duì)于具備這些特征的人群,在臨床中應(yīng)給予更多的關(guān)注,以便后續(xù)選擇更精準(zhǔn)的治療策略,從而為提高患者的治療效果提供更有力的支持。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。