葉素貞 王曉陽 白弘照 周雪珍 李海燕

1溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科（浙江溫州 325015）；2武警浙江省總隊醫(yī)院康復(fù)科（杭州 310051）

卒中后疲勞（post stroke fatigue，PSF）表現(xiàn)為自我感覺軀體或精神上的能量缺乏不愿從事日?；顒?，是腦卒中患者的常見并發(fā)癥，文獻報道其發(fā)病率為29%～77%［1］。PSF嚴(yán)重影響腦卒中患者的生理功能、語言思維能力、社交能力和心理情緒控制能力等［2］。目前臨床上對PSF的治療，包括藥物與非藥物干預(yù)，其中藥物治療又包括抗抑郁或抗精神興奮性藥，而非藥物干預(yù)包括心理干預(yù)、體能訓(xùn)練和傳統(tǒng)中醫(yī)療法等；然而，不管是藥物或是非藥物干預(yù)，其療效都不確切［3-4］。遠隔缺血后適應(yīng)（remote ischemic postconditioning，RIPostC）通過短暫的缺血或缺氧刺激遠離器官或組織的部位，增強機體抗缺血、缺氧能力，減輕缺血再灌注損傷，保護重要臟器，如心臟、腦、肝臟及脊髓等功能［5］。文獻報道［6-7］，RIPostC在改善腦卒中患者的神經(jīng)功能、提高生活質(zhì)量方面有重要作用。但RIPostC能否影響PSF患者的疲勞癥狀，尚未見報道。本研究采用RIPostC的方法干預(yù)PSF患者，觀察其臨床療效，探討其對疲勞癥狀的影響因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2020年6月至2022年1月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科住院治療的卒中后疲勞患者，總共入組80例，通過隨機數(shù)字表分為試驗組和對照組，每組各40例，其中男50例（62.5%），女30例（37.5%）；年齡40～60歲，平均（64.06 ± 12.08）歲；病程30～55 d，平均（40.06 ±5.56）d。入組腦卒中患者診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合2018版《中國急性缺血性腦卒中診治指南》［8］與2014版《中國腦出血診治指南》［9］，并經(jīng)頭顱 MRI或CT等影像學(xué)檢查證實。PSF患者的納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞18周歲且＜85周歲；（2）病程在6個月內(nèi)；（3）符合De Groot等提出的PSF診斷標(biāo)準(zhǔn)［10-11］：（4）疲勞嚴(yán)重度量表（fatigue severity scale，F(xiàn)SS）評分≥ 4分；（5）患者及家屬同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）認(rèn)知功能障礙不能配合治療患者；（2）發(fā)病前存在疲勞癥狀患者；（3）精神疾病、酒精或藥物成癮患者；（4）合并腫瘤、重癥感染、重要臟器功能不全患者。本研究經(jīng)過溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（編號：2022-037）。

1.2 方法

1.2.1 常規(guī)藥物治療入組患者均接受腦卒中常規(guī)藥物治療，缺血性卒中接受常規(guī)二級預(yù)防藥物治療（如抗血小板聚集/抗凝、調(diào)脂穩(wěn)定斑塊、降壓、降糖等）及其他對癥支持治療；出血性卒中患者接受二級預(yù)防藥物（如降壓、降糖等）及其他對癥支持治療。

1.2.2 常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練入組的PSF患者均接受常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練。根據(jù)不同患者的臨床表現(xiàn)制定相應(yīng)的康復(fù)運動訓(xùn)練內(nèi)容和適應(yīng)的訓(xùn)練強度，同時根據(jù)患者的肢體功能和日常生活能力改善情況適時調(diào)整訓(xùn)練方案。

1.2.3 RIPostC試驗組患者接受RIPostC干預(yù)，患者端坐位或仰臥位，在健側(cè)上肢綁縛無創(chuàng)血壓袖帶，對遠端肢體進行短暫反復(fù)的加壓模擬缺血處理，采用自定義模式，具體方案為：加壓持續(xù)性時間 5 min，施加壓力 160 mmHg，每個循環(huán)間隔5 min，共接受5 個循環(huán)，模擬遠端肢體缺血再循環(huán)的效應(yīng)，此操作每周5天，每天1次，連續(xù)治療4 周。

1.3 評估方法兩組患者分別完成治療前、治療后量表評估，包括：漢密爾頓焦慮量表（hamilton anxiety scale，HAMA）評估其焦慮狀態(tài)，漢密爾頓抑郁量表（hamilton depression scale，HAMD）評估其抑郁狀態(tài)，簡易智力狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）評估其認(rèn)知功能，疲勞嚴(yán)重度量表（fatigue severity scale，F(xiàn)SS）評估其疲勞嚴(yán)重程度，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）評估其神經(jīng)功能缺損程度，Barthel指數(shù)（barthel index，BI）評估其日?；顒幽芰θ睋p程度。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 26.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料均符合正態(tài)分布，以（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗。計數(shù)資料以頻數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。影響因素分析采用logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data ±s

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data ±s

組別對照組試驗組χ2/t值P值例數(shù)40 40性別（男/女，例）24/16 26/14 0.214 0.644年齡（歲）64.35 ± 12.26 63.78 ± 12.04 0.212 0.833病程（d）39.75 ± 7.75 40.38 ± 5.41-0.501 0.618病變類型（梗死/出血）（例）25/15 29/11 0.912 0.340

2.2 對照組治療前后組內(nèi)各量表評分比較對照組患者治療后NISS評分、HAMA評分、HAMD評分和FSS評分均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）；治療后的BI評分、MMSE評分均較前治療前明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），見表2。

表2 對照組治療前后組內(nèi)各量表評分比較Tab.2 Comparison of scores before and after treatment in control group ±s，分

表2 對照組治療前后組內(nèi)各量表評分比較Tab.2 Comparison of scores before and after treatment in control group ±s，分

組別治療前治療后t值P值例數(shù)40 40 NIHSS 4.78 ± 2.326 3.88 ± 2.30 11.473＜0.001 BI 44.88 ± 24.56 52.25 ± 24.39-11.898＜0.001 MMSE 22.65 ± 3.51 23.53 ± 3.37-7.306＜0.001 HAMA 7.00 ± 3.96 6.40 ± 3.78 7.649＜0.001 HAMD 6.45 ± 3.53 5.85 ± 3.27 7.649＜0.001 FSS 46.45 ± 4.41 41.15 ± 4.25 55.164＜0.001

2.3 試驗組治療前后組內(nèi)各量表評分比較試驗組患者治療后NIHSS評分、HAMA評分、HAMD評分和FSS評分均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）；治療后的BI評分、MMSE評分均較治療前明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），見表3。

表3 試驗組治療前后組內(nèi)各量表評分比較Tab.3 Comparison of scores before and after treatment in treatment group ±s，分

表3 試驗組治療前后組內(nèi)各量表評分比較Tab.3 Comparison of scores before and after treatment in treatment group ±s，分

組別治療前治療后t值P值例數(shù)40 40 NIHSS 4.70 ± 2.20 2.53 ± 1.49 8.871＜0.001 BI 49.88 ± 23.55 66.13 ± 23.55-11.194＜0.001 MMSE 22.25 ± 3.67 25.05 ± 3.43-14.726＜0.001 HAMA 7.68 ± 3.83 4.83 ± 3.19 20.867＜0.001 HAMD 7.05 ± 4.18 4.33 ± 3.31 15.225＜0.001 FSS 46.70 ± 5.44 36.48 ± 5.59 48.627＜0.001

2.4 FSS評分多因素分析多元線性回歸分析顯示，構(gòu)建的多元線性回歸模型具有統(tǒng)計學(xué)意義（F=18.197，P＜0.01），因變量FSS評分差值變異的66.2%可以由MMSE評分差值和HAMA評分差值來解釋，見表4。

表4 治療前后FSS評分差值的多元回歸分析Tab.4 Multiple regression analysis of the difference FSS scores before and after treatment

3 討論

PSF患者表現(xiàn)為一種自我感覺身體疲勞和缺乏力量，而且不能通過休息得到緩解，極大影響患者的日常生活質(zhì)量、康復(fù)訓(xùn)練效果及心理預(yù)期［3］。PSF在腦卒中患者中常見，而且可以長期伴隨。文獻報道［12］，在腦卒中患者發(fā)病6個月內(nèi)，約50%的患者會出現(xiàn)疲勞癥狀，而且會直接影響患者日常生活的獨立性和康復(fù)鍛煉的依從性。一項為期1年的隨訪研究［13］發(fā)現(xiàn)，雖然經(jīng)過康復(fù)訓(xùn)練后卒中患者的肢體功能得到恢復(fù)，但仍有高達60%的患者出現(xiàn)PSF。研究［2］發(fā)現(xiàn)，PSF患者難以融入社會，疲勞會降低患者的身體機能和日常活動能力，并且嚴(yán)重影響卒中患者的康復(fù)潛力和遠期生存質(zhì)量。

PSF的病因及發(fā)病機制尚不明確。PEDERSEN［14］研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中7年后仍有80%患者發(fā)生了PSF，而且PSF的發(fā)生與性別、疾病嚴(yán)重程度、神經(jīng)功能、認(rèn)知功能、抑郁、焦慮、失眠和低活動強度相關(guān)。即使是中青年腦卒中患者，如果合并疲勞癥狀、認(rèn)知功能損害和抑郁狀態(tài)，往往預(yù)示著更糟糕的日常生存質(zhì)量［15］。ALMHDAWI發(fā)現(xiàn)［16］，日常生活質(zhì)量、認(rèn)知功能障礙、運動減少等都是PSF的危險因素，并以此構(gòu)建了PSF的預(yù)測模型。多項研究［17-18］證實，PSF患者的疲勞癥狀與焦慮、抑郁呈正相關(guān)，通過患者家屬鼓勵及社會支持系統(tǒng)可以減輕疲勞程度，可以改善患者生活質(zhì)量。此外，腦卒中患者存在全身性的炎癥反應(yīng)，PSF可能與IL-1β、IL-1ra、IL-9等炎癥因子及CRP相關(guān)［19］。

藥物和非藥物干預(yù)是治療PSF的主要方法，但各種方法的療效不確切［3-4］。RIPostC是通過對遠隔器官或組織實施重復(fù)而短暫性的非致死性缺血再灌注干預(yù)，激發(fā)體內(nèi)抗缺血損傷保護機制，減輕重要器官或組織對缺血再灌注損傷程度，可以改善認(rèn)知功能、腦灌注水平、減少腦卒中再發(fā)，具有很強的臨床可行性和安全性［20］。

RIPostC動物模型的薈萃發(fā)現(xiàn)［21］，RIPostC與梗死面積、治療循環(huán)周期、閉塞/釋放時間相關(guān)，最佳療效參數(shù)為每次治療3個周期，每個閉塞/釋放循環(huán)（缺血再灌注時間）8～10 min，但這也與療效評估方法及干預(yù)后開展評估的時間有關(guān)。而臨床上RIPostC常用治療參數(shù)為4～5個治療循環(huán)周期，每個循環(huán)缺血5 min，再灌注時間5分鐘，治療急性腦卒中患者的病程為數(shù)小時至數(shù)周不等［22-24］。研究發(fā)現(xiàn)［25］，RIPostC可以改善急性腦卒中溶栓治療患者的神經(jīng)功能及預(yù)后。聯(lián)合RIPostC治療可以有效降低腦血管病手術(shù)患者的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，以及縮短住院時間［26］。RIPostC的保護機制可能與其減輕腦水腫、減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)、抑制炎癥以及調(diào)節(jié)自噬等相關(guān)［27］。

在本研究結(jié)果中，經(jīng)過治療后兩組患者的BI評分、MMSE評分均較治療前明顯升高，NIHSS評分、HAMA評分、HAMD評分和FSS評分均較治療前降低，而且聯(lián)合RIPostC治療后癥狀改善更加顯著。聯(lián)合RIPostC治療后FSS評分降低更顯著，表明疲勞癥狀改善更加明顯，進一步提示RIPostC可以改善患者的疲勞狀態(tài)。此外，經(jīng)過多因素回歸相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合RIPostC治療后的腦卒中患者的疲勞改善情況與患者的認(rèn)知功能改善及焦慮癥狀改善明顯相關(guān)?？镒娣f等［28］通過CT灌注成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)，RIPostC治療2周后患者的NIHSS評分下降、BI評分較前升高，而且相對腦血流量與NIHSS評分和Barthel指數(shù)改善程度正相關(guān)有關(guān)，證實RIPostC在改善急性缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能缺損方面有重要的應(yīng)用價值。趙海霞［7］證實，RIPostC相比于常規(guī)治療可以明顯降低HAMD評分、NIHSS評分，同時提高BI評分，并可以緩解卒中后抑郁、提高患者日常生活能力。

多項Meta分析顯示［5，29］，RIPostC可以通過改善腦組織再灌注，降低腦卒中患者的NIHSS評分和MRS評分，提高患者MoCA評分，從而改善患者神經(jīng)功能和認(rèn)知功能。此外，LI等［30］證實，通過RIPostC早期干預(yù)存在神經(jīng)認(rèn)知功能缺損的急性腦卒中患者，改善腦卒中后90 d和180 d的MoCA評分，從而改善急性腦卒中患者的神經(jīng)認(rèn)知功能缺損。CHEN等［24］的臨床隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過半個月的RIPostC治療，可以明顯改善急性腦卒中患者90 d后的神經(jīng)功能缺損。另一項臨床隨機對照研究發(fā)現(xiàn)［20］，經(jīng)過1個月的RIPostC可以改善急性期缺血性腦卒中患者的RR間期及矯正后的RR間期，增強自主神經(jīng)總活性和迷走神經(jīng)活性，明顯改善腦卒中患者的自主神經(jīng)功能。文獻報道［31］，RIPostC可以改善腦卒中患者6個月后的認(rèn)知功能缺損，如視覺空間、執(zhí)行功能和注意力等，并與改善大腦中動脈血流相關(guān)。KHAN等［32］研究發(fā)現(xiàn)，RIPostC可以通過抑制炎癥反應(yīng)，阻止細胞死亡，減少Aβ的產(chǎn)生和積累，進而改善腦卒中患者的認(rèn)知功能。由此，我們推測RIPostC可以改善PSF患者疲勞癥狀，其作用可能是與改善認(rèn)知功能和焦慮癥狀相關(guān)。

綜上所述，聯(lián)合RIPostC及常規(guī)康復(fù)訓(xùn)治療都可以改善PSF患者的疲勞癥狀、神經(jīng)功能、日常生活能力、認(rèn)知功能和焦慮抑郁狀態(tài)，而且聯(lián)合RIPostC干預(yù)后其臨床療效改善更加顯著；同時我們發(fā)現(xiàn)，RIPostC改善PSF患者的疲勞癥狀可能是通過改善認(rèn)知功能和緩解焦慮癥狀，這可能與RIPostC改善腦組織灌注、減輕炎癥反應(yīng)有關(guān)。本研究的局限性在于PSF患者樣本量偏小，沒有選擇單一病種，影響因素較多。此外，具體的病理生理機制也需要進一步深入研究加以明確。