王從凱 張 鑫 徐 瑤 李愛民

急性自發(fā)性腦出血(spontaneous intracerebral hemorrhage,sICH)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的腦血管疾病,占所有急性腦血管事件的10%～30%,是病死率和致殘率最高的腦卒中類型[1]。研究表明,炎性反應(yīng)是腦出血繼發(fā)性損傷中的核心部分[2]。一些外周血液免疫和炎性生物學(xué)標(biāo)志物已被證明與急性腦出血患者的預(yù)后有關(guān)。炎性生物學(xué)標(biāo)志物包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)、絕對(duì)單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)被報(bào)道為腦出血患者預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[3,4]。

研究表明,中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與白蛋白比值(neutrophil-to-albumin ratio,NAR)作為血管炎癥的潛在生物學(xué)標(biāo)志物,已被證明是ST段抬高心肌梗死預(yù)后不良、接受頸動(dòng)脈血管成形術(shù)和支架置入術(shù)的再狹窄、癌癥和敗血癥預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5～8]。在出血性腦卒中方面,NAR與動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage,aSAH)患者入院時(shí)神經(jīng)功能分級(jí)相關(guān),并且NAR水平的升高是aSAH患者發(fā)生遲發(fā)性腦缺血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。本研究旨在探討NAR對(duì)于ICH的短期預(yù)后有預(yù)測(cè)價(jià)值。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象:納入2020年1月～2021年6月南京醫(yī)科大學(xué)附屬連云港醫(yī)院神經(jīng)外科收治的330例sICH患者。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡>18歲;②符合《中國(guó)腦出血診治指南2019》診斷標(biāo)準(zhǔn)并行保守治療[10];③發(fā)作后24h內(nèi)進(jìn)行包括血常規(guī)等實(shí)驗(yàn)室檢查。排除標(biāo)準(zhǔn):①可歸因于外傷、腦腫瘤、動(dòng)脈瘤或動(dòng)靜脈畸形等繼發(fā)性腦出血患者;②2周內(nèi)有感染史或有明顯急慢性感染征象;③全身性疾病,包括肺癌、慢性阻塞性肺疾病、肺結(jié)核、自身免疫性疾病、嚴(yán)重腎功能不全等;④服用免疫抑制劑或抗凝劑;⑤臨床資料不全。

2.研究方法:記錄患者一般資料,如姓名、性別、年齡、既往病史、煙酒史、入院時(shí)收縮壓和舒張壓。發(fā)病后24h內(nèi)完成外周血白蛋白、絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白、D-二聚體、入院血糖及血小板計(jì)數(shù)相關(guān)參數(shù)檢測(cè)并記錄。NAR計(jì)算為絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)除以血清白蛋白計(jì)數(shù)。收集入院第2天清晨空腹檢測(cè)的血脂、同型半胱氨酸等檢驗(yàn)值。記錄患者血腫部位、出血量及是否有腦室出血;利用多田公式計(jì)算血腫大小[10]。

3.分組標(biāo)準(zhǔn):由不參與本研究的醫(yī)師對(duì)入組患者發(fā)病30天后的臨床轉(zhuǎn)歸進(jìn)行評(píng)估,依據(jù)發(fā)病30天的改良 Rankin量表(modified Rankin scale,mRS)分為預(yù)后良好組(mRS≤3分,n=139)和預(yù)后不良組(mRS>3分,n=191)。

結(jié) 果

1.一般資料:本研究按照納入標(biāo)準(zhǔn)共納入sICH患者330例。預(yù)后良好組139例,其中男性86例,女性53例,患者平均年齡為56.97±11.18歲;預(yù)后不良組191例,其中男性125例,女性66例,患者平均年齡為62.37±11.96歲。比較兩組患者的一般人口學(xué)資料(年齡、性別)、既往病史(高血壓病、糖尿病史、腦卒中病史)、個(gè)人史(吸煙史、飲酒史)、入院收縮壓、舒張壓、ICH和NIHSS評(píng)分、影像學(xué)數(shù)據(jù)及血液學(xué)指標(biāo)。結(jié)果顯示,預(yù)后不良組患者的年齡、ICH評(píng)分、NIHSS評(píng)分顯著高于預(yù)后良好組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。預(yù)后不良組患者糖尿病患病率高于預(yù)后良好組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在預(yù)后不良組中,出血量、NAR比值、CRP、血糖值、D-二聚體顯著高于預(yù)后好組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表1)。

表1 兩組患者入院基線資料比較

表2 sICH患者30天預(yù)后不良多因素Logistic回歸分析

2.影響sICH預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析:將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)的變量納入多因素Logistic回歸方程,結(jié)果顯示,年齡(OR=1.058,95% CI:1.028～1.090,P<0.001)、出血量(OR=1.144,95% CI:1.088～1.203,P<0.001)以及NAR(OR=1.870,95% CI:1.451～2.230,P<0.001)及ICH評(píng)分(OR=2.484,95% CI:1.498～4.120,P<0.001)是sICH患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3.入院時(shí)NAR與NIHSS評(píng)分和ICH評(píng)分的相關(guān)性分析:NAR與NIHSS(r=0.489,P<0.001)及腦出血評(píng)分(r= 0.450,P<0.001)呈中等強(qiáng)度正相關(guān)。

4.入院時(shí)NAR及血腫體積對(duì)患者臨床轉(zhuǎn)歸的預(yù)測(cè)效能:對(duì)NAR比值、血腫體積、NAR比值與出血量聯(lián)合指標(biāo)進(jìn)行ROC曲線分析,結(jié)果可得,NAR的AUC為0.818(95% CI:0.771～0.865),最佳截?cái)嘀禐?.195,敏感度為68.06%,特異性為88.49%;出血量的AUC為0.850(95% CI:0.809～0.891),最佳截?cái)嘀禐?7.55ml,敏感度為92.15%,特異性為60.43%;聯(lián)合分析的AUC為0.881(95% CI:0.839～0.898),敏感度為75.39%,特異性為89.21%(圖1)。

圖1 NAR值及出血量評(píng)估sICH患者臨床轉(zhuǎn)歸的ROC曲線

討 論

本研究將NAR作為復(fù)合炎癥標(biāo)志物探索其在sICH中的病情嚴(yán)重程度及短期預(yù)后中的研究?jī)r(jià)值。本研究結(jié)果表明,預(yù)后不良組中的NAR值顯著高于預(yù)后良好組,且NAR>0.195與sICH預(yù)后不良的發(fā)生具有顯著的相關(guān)性。

炎性反應(yīng)在sICH后繼發(fā)的神經(jīng)功能損傷機(jī)制中扮演重要的角色[11]。研究顯示,盡管由出血引起的直接機(jī)械、化學(xué)和氧化損傷在很大程度上是造成血腫部位神經(jīng)元組織立即死亡的主要原因,但這種初始損傷所涉及的炎癥過程會(huì)導(dǎo)致血腫周圍區(qū)域持續(xù)的神經(jīng)元死亡。由免疫系統(tǒng)募集和激活引起的繼發(fā)性組織損傷在初始出血后6～12h開始,與sICH相關(guān)的神經(jīng)元丟失區(qū)域在此期間顯著擴(kuò)大[12]。sICH患者的炎性反應(yīng)、中性粒細(xì)胞和白蛋白之間存在復(fù)雜的關(guān)系。中性粒細(xì)胞是腦出血后第1個(gè)從外周血進(jìn)入大腦的白細(xì)胞,通過釋放大量的炎性細(xì)胞因子,激活其他炎性細(xì)胞,通過破壞血管基質(zhì),損傷神經(jīng)元及破壞血-腦脊液屏障完整性從而引起繼發(fā)性腦損傷。

在動(dòng)物腦卒中模型中,中性粒細(xì)胞的消耗可以減弱血-腦脊液屏障的破壞和血管通透性,減少巨噬細(xì)胞的反應(yīng)和星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活,最終減少繼發(fā)性腦損傷[13]。Lattanzi等[14]研究發(fā)現(xiàn),中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)水平的升高預(yù)示著sICH患者3個(gè)月的預(yù)后較差。白蛋白被認(rèn)為是人體內(nèi)一種重要的抗氧化劑,可延緩血漿中神經(jīng)元的死亡,并可降低血-腦脊液屏障的通透性和腦水腫[15]。白蛋白還具有免疫調(diào)節(jié)作用,循環(huán)白蛋白與多種炎性介質(zhì)相互作用,促進(jìn)中性粒細(xì)胞脫顆粒,并增強(qiáng)吞噬作用[16]。因此,入院時(shí)血清白蛋白水平低是危重患者預(yù)后不良的一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因素[17]。有研究發(fā)現(xiàn),白蛋白可作為sICH后急性炎性反應(yīng)及其嚴(yán)重程度的生物學(xué)標(biāo)志物[18]?？傮w而言,在sICH的急性期NAR可能合理地代表腦血腫后炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的替代生物學(xué)標(biāo)志物;作為反應(yīng)全身炎性反應(yīng)的復(fù)合標(biāo)志物,NAR有望成為sICH后反映病情嚴(yán)重程度及功能結(jié)局的重要生物學(xué)標(biāo)志物。

考慮到炎癥免疫反應(yīng)和ICH后病理生理學(xué)之間的密切聯(lián)系,在局部和全身水平上合成由腦血腫誘導(dǎo)的免疫過程的參數(shù)可能與病程發(fā)展有關(guān),從而進(jìn)一步影響患者預(yù)后。事實(shí)上,中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、D-二聚體、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6及基質(zhì)金屬蛋白酶水平升高及淋巴細(xì)胞下降與sICH患者的不良預(yù)后獨(dú)立相關(guān)[3,19]。通過二元多因素邏輯回歸分析發(fā)現(xiàn),NAR是sICH患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.870,95% CI:1.451～2.230,P<0.001)。在對(duì)許多混雜因素(包括年齡、性別、煙酒史、糖尿病史、高血壓史、腦卒中史)進(jìn)行調(diào)整后,NAR仍然是sICH患者預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。入院NHISS評(píng)分和ICH評(píng)分被廣泛應(yīng)用于評(píng)估腦卒中后神經(jīng)缺損情況和病情嚴(yán)重程度。本研究發(fā)現(xiàn),NAR水平與NHISS評(píng)分和ICH評(píng)分呈中等程度正相關(guān)(r=0.489,P<0.001;r=0.450,P<0.001)。

急性sICH患者顱內(nèi)血腫體積可作為神經(jīng)功能預(yù)后評(píng)估的預(yù)測(cè)指標(biāo)[20]。同時(shí)血腫體積是ICH后結(jié)局的主要決定因素[21]。本研究中通過多因素邏輯回歸亦證實(shí),出血量是sICH短期預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.144,95% CI:1.088～1.203,P<0.001)。為了區(qū)分預(yù)后不良的患者,同時(shí)驗(yàn)證NAR的預(yù)測(cè)效能,本研究依據(jù)AUC評(píng)價(jià)NAR、出血量及其聯(lián)合指標(biāo)對(duì)神經(jīng)功能預(yù)后的預(yù)測(cè)能力,結(jié)果顯示,NAR的AUC為0.849,出血量的AUC為0.818,聯(lián)合分析的AUC為0.881,證實(shí)NAR有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。將急性期炎性反應(yīng)和免疫指標(biāo)與已證實(shí)的原發(fā)性腦損傷嚴(yán)重程度指標(biāo)相結(jié)合,有助于更詳盡地解釋和完善ICH預(yù)后。

本研究結(jié)果表明,對(duì)sICH后潛在炎性通路值得進(jìn)一步研究,可能有助于發(fā)現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)的新靶點(diǎn)和改善臨床結(jié)局的新策略。目前可用的預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)不能完美地預(yù)測(cè)結(jié)果。隨著對(duì)疾病病理生理學(xué)的不斷深入了解,有助于確定臨床特征、生化變量或腦成像參數(shù)改進(jìn)預(yù)測(cè)算法。在此基礎(chǔ)上,炎癥標(biāo)志物因其顯著的預(yù)測(cè)潛力而被視為有希望的候選者。

本研究存在以下局限性:①本研究為單中心回顧性分析,入選患者例數(shù)相對(duì)較少,因此,需要進(jìn)一步在前瞻性臨床試驗(yàn)中加以驗(yàn)證;②其中不受控制的混雜因素可能影響患者的預(yù)后;③結(jié)果分析基于自我報(bào)告,而非客觀盲法評(píng)估。盡管本研究考慮了統(tǒng)計(jì)偏差,但研究結(jié)果可能仍然高估了因果和臨床關(guān)聯(lián)。因此,對(duì)于本研究結(jié)果的解讀和臨床應(yīng)用需慎重。