房路路 沈棟林 常煜胤 李玫霖 王曉悅

幽門(mén)螺桿菌(helicobacter pylori, Hp)是一種常見(jiàn)的胃腸道細(xì)菌菌株,以胃黏膜為天然定植部位。WHO將其列為Ⅰ類(lèi)致癌原,與不同程度的胃腸道疾病及胃外疾病有因果關(guān)系[1]。目前,基于PPI的三聯(lián)療法被推薦作為一線根除治療,隨著耐藥菌株的增加,使Hp根除率逐年下降。Meta分析結(jié)果顯示,布拉酵母菌補(bǔ)充三聯(lián)療法治療Hp可降低不良反應(yīng)發(fā)生率,提高Hp根除率,但布拉酵母菌的療程選擇尚無(wú)相關(guān)推薦[2]。本研究旨在評(píng)估不同療程布拉酵母菌聯(lián)合三聯(lián)療法根治Hp的療效及選擇合適的療程,并觀察血清胃蛋白酶原Ⅰ(pepsinogen Ⅰ, PGⅠ)和胃蛋白酶原Ⅱ(pepsinogen Ⅱ, PGⅡ)水平的變化。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象:選取2021年10月～2022年6月于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院兒科確診Hp相關(guān)性胃炎初治患兒作為研究對(duì)象。診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《兒童幽門(mén)螺桿菌感染診治專(zhuān)家共識(shí)》[3]。納入標(biāo)準(zhǔn):①胃鏡檢查示慢性活動(dòng)性胃炎或消化性潰瘍者,且13C尿素呼氣試驗(yàn)呈陽(yáng)性;②近4周未進(jìn)行抗Hp治療;③患者年齡6～14歲。排除標(biāo)準(zhǔn):①4周內(nèi)使用過(guò)鉍劑、抗菌藥物及益生菌等;②合并肝、腎功能不全或胃部疾病史者;③對(duì)本研究藥物過(guò)敏或使用禁忌者。共納入患兒135例,根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為A、B、C 3組,每組各45例。本研究通過(guò)徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理學(xué)審批號(hào):XYFY2022-KL092-02),所有參與研究的患兒家屬均簽署知情同意書(shū)。

2.治療方案:(1)A組給予三聯(lián)療法:奧美拉唑腸溶膠囊(海南海靈化學(xué)制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字:H10920092),0.6～1.0mg/(kg·d),分2次(餐前口服);克拉霉素分散片(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字:H19990375),15～20mg/(kg·d),分2次口服;阿莫西林膠囊(浙江金華康恩貝生物制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字:H33021381),50mg/(kg·d),分2次口服,共14天。(2)B組:在A組用藥基礎(chǔ)上,自服藥第1天起加用布拉酵母菌散[億活,法國(guó)百科達(dá)制藥廠(BIOCODEX),進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào):S20150051],250毫克/次,2次/天,共14天(本品含活細(xì)胞,請(qǐng)勿與超過(guò)50℃的熱水或冷凍的、含乙醇的飲料及食物同服)。(3)C組:在A組用藥基礎(chǔ)上,自服藥第1天起加用布拉酵母菌散[億活,法國(guó)百科達(dá)制藥廠(BIOCODEX),進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào):S20150051],250毫克/次,2次/天,共28天。

3.觀察指標(biāo):采集各組患兒清晨空腹外周靜脈血2ml,注入試管凝固后,室溫2500r/min(離心半徑10cm),離心10min,分離血清1.0～1.5ml,-80℃冰箱保存待檢。采用熒光免疫層析法測(cè)定血清PGⅠ和PGⅡ水平,試劑盒購(gòu)自必歐瀚生物技術(shù)(合肥)有限公司,操作步驟嚴(yán)格遵循試劑盒說(shuō)明書(shū)執(zhí)行。

4.療效判斷:(1)臨床療效判定:治愈為臨床癥狀與體征消失,胃鏡檢查潰瘍消失或病灶炎性反應(yīng)明顯改善;顯效為臨床癥狀和體征較前明顯減輕,潰瘍面積縮小≥50%,病灶部位炎性反應(yīng)較前有所改善;否則為無(wú)效。治療總有效率(%)=(治愈例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)×100%[4]。(2)Hp根除率:治療完成停藥4周后,空腹行13C尿素呼氣試驗(yàn),陰性者視為Hp根除成功。Hp根除率(%)=根治人數(shù)/小組總?cè)藬?shù)×100%。(3)不良反應(yīng)發(fā)生情況:每周電話隨訪2次,各組均隨訪至用藥療程結(jié)束,期間記錄患者用藥過(guò)程中的不良反應(yīng)(腹瀉、食欲不振、腹痛、惡心及嘔吐)。用藥期間出現(xiàn)原有消化道癥狀以外的其他癥狀或原有消化道癥狀加重,新出現(xiàn)的癥狀或加重的癥狀,即為藥物的不良反應(yīng)。

結(jié) 果

1.一般資料比較:3組患兒在年齡、病程、性別、疾病診斷方面比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05),詳見(jiàn)表1。

表1 一般資料比較

2.血清PGⅠ、PGⅡ水平變化比較:135例入組患者中,共失訪10例,其中按要求完成治療并隨訪者共有125例,完成率為92.6%。3組治療前血清PGⅠ、PGⅡ水平比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。3組治療后血清PGⅠ、PGⅡ明顯低于治療前(P<0.05),B組、C組治療后血清PGⅠ、PGⅡ均低于A組(P<0.05),B組治療后血清PGⅠ、PGⅡ均低于C組(P<0.05),詳見(jiàn)表2。

表2 血清PGⅠ、PGⅡ水平變化比較

3.臨床有效率比較:3組臨床療效比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=16.485,P=0.002);其中A組與B組,A組與C組比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2分別為11.654、9.313,P分別為0.003、0.009);B組與C組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.183,P=0.913),詳見(jiàn)表3。3～6個(gè)月后復(fù)查胃鏡,胃黏膜炎性反應(yīng)明顯改善,詳見(jiàn)圖1。

圖1 布拉酵母菌聯(lián)合三聯(lián)療法根除兒童幽門(mén)螺桿菌胃鏡下改變A.治療前,十二指腸球部深潰瘍;B.治療后,十二指腸球部霜斑樣潰瘍;C.治療前,胃竇黏膜粗糙密集疣狀隆起;D.治療后,胃竇黏膜光滑

表3 臨床有效率比較[n(%)]

4.Hp根除率比較:按ITT分析,Hp總根除率為82.2%(111/135);3組Hp根除率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);其中A組與B組比較,A組與C組比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2分別為8.073、6.429,P分別為0.004、0.011),B組與C組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.123,P=0.725)。按PP分析,Hp總根除率為88.8%(111/125);3組Hp根除率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);其中A組與B組比較,A組與C組比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2分別為6.938、6.717,P分別為0.008、0.010),B組與C組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.001,P=0.981),詳見(jiàn)表4。

表4 Hp根除率比較[n(%)]

5.不良反應(yīng)發(fā)生率比較:主要不良反應(yīng)為腹瀉、食欲不振、腹痛、惡心及嘔吐,停藥后癥狀均緩解或消失。3組腹瀉、食欲不振發(fā)生率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);其B組與C組的腹瀉、食欲不振發(fā)生率均低于A組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2分別為22.706、5.896、22.482、6.017,P分別為<0.001,0.015、<0.001、0.014);B組腹瀉、食欲不振發(fā)生率低于C組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2分別為6.818、6.139,P分別為0.009、0.013);3組腹痛、惡心及嘔吐發(fā)生率比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),詳見(jiàn)表5。

表5 不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

討 論

Hp感染是全球最常見(jiàn)的慢性細(xì)菌感染性疾病之一。據(jù)資料顯示,全球約有1/3的兒童感染Hp,其感染率為4.9%～73.3%[5]。我國(guó)兒童Hp總感染率為29%,大多數(shù)感染的兒童無(wú)癥狀,長(zhǎng)期感染可引起消化性潰瘍、缺鐵性貧血和慢性免疫性血小板減少性紫癜等[6]?？咕啬退幮?、毒性和患者依從性問(wèn)題導(dǎo)致Hp根除治療的療效已降至90%可接受水平以下。《第五次全國(guó)幽門(mén)螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》指出,益生菌輔助根除Hp治療可減輕胃腸道不良反應(yīng),但益生菌療程方案的選擇沒(méi)有給出明確建議[7]。研究發(fā)現(xiàn),聯(lián)合益生菌2周或4周Hp根除率均有所提高,但對(duì)于益生菌給藥的最佳療程尚無(wú)報(bào)道[8,9]。本研究評(píng)價(jià)布拉酵母菌2周或4周的療程聯(lián)合三聯(lián)療法根除Hp的療效及觀察血清胃蛋白酶原的變化。

血清PG是胃部炎癥的非侵入性標(biāo)志物,可反映胃黏膜組織的功能和形態(tài)。主要分為PGⅠ和PGⅡ,PGⅠ是反映胃泌酸腺細(xì)胞功能的指標(biāo),PGⅡ與胃底黏膜病變有關(guān)[10]。Hp感染可導(dǎo)致PG分泌增加,從而引起血清中PGⅠ、PGⅡ水平發(fā)生變化[11]。彭衛(wèi)斌等[12]研究表明,聯(lián)合益生菌療法根治Hp可使血清PGⅠ和PGⅡ水平下降,有利于胃黏膜炎癥的修復(fù)。本研究發(fā)現(xiàn),聯(lián)合布拉酵母菌2周和4周,治療后PGⅠ、PGⅡ較治療前、三聯(lián)療法均明顯下降,且2周PGⅠ、PGⅡ改善幅度顯著優(yōu)于4周,表明2周或4周的布拉酵母菌對(duì)Hp感染的PG均有明顯調(diào)節(jié)作用,尤以2周下降程度較大?？赡茉缙谑歉沃委煹年P(guān)鍵時(shí)期,可抑制Hp的發(fā)生、發(fā)展,調(diào)節(jié)和抑制胃黏膜的免疫活性和炎性狀態(tài)。早期療效敏感,更有利于促進(jìn)PGⅠ和PGⅡ的正常表達(dá)。本研究評(píng)估了治療前、后胃鏡下黏膜病變改善情況,結(jié)果顯示,聯(lián)用布拉酵母菌2周、4周臨床有效率均高于三聯(lián)療法,考慮聯(lián)合布拉酵母菌可以調(diào)節(jié)促炎性細(xì)胞因子、縮小潰瘍面積,有助于維持體內(nèi)平衡和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。2周或4周療程在緩解臨床癥狀及促進(jìn)潰瘍愈合方面效果大致相同,無(wú)明顯差異。

布拉酵母菌是一種耐酸和對(duì)抗生素具有耐藥性的非致病性真菌類(lèi)酵母菌,易定植于胃腸道,不僅增強(qiáng)胃黏膜屏障,還可阻止Hp黏附。多項(xiàng)研究顯示,布拉酵母菌具有提高Hp根除率,減少不良反應(yīng)的作用,尤其在腹瀉方面[2,13,14]。與上述研究結(jié)果一致,本研究發(fā)現(xiàn),聯(lián)合布拉酵母菌2周和4周,其根除率較三聯(lián)療法均顯著提高。聯(lián)用布拉酵母菌2周和4周根除率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示應(yīng)用布拉酵母菌達(dá)到2周療程后,再延長(zhǎng)治療時(shí)間對(duì)提高Hp根除率無(wú)明顯作用?？紤]布拉酵母菌通過(guò)產(chǎn)生抑制Hp的抗菌物質(zhì),來(lái)減弱尿素酶活性、改變Hp形態(tài)及改善胃內(nèi)微生態(tài)等途徑,抑制Hp在胃黏膜定植。介于上述因素根除Hp能力有限,故延長(zhǎng)療程不足以進(jìn)一步提高Hp根除率,但是否可以通過(guò)增加布拉酵母菌的給藥劑量來(lái)提高Hp根除率,仍需未來(lái)深入探討。本研究亦顯示,加入布拉酵母菌2周或4周的不良反應(yīng)發(fā)生率,較三聯(lián)療法均明顯降低,主要表現(xiàn)在腹瀉、食欲不振方面;其機(jī)制可能為布拉酵母菌的體積是細(xì)菌的10倍,能更好黏附細(xì)菌將其帶出體外,還可以中和甚至降解細(xì)菌毒素,抑制致病菌繁殖,且2周較4周更能降低上述不良反應(yīng)發(fā)生率[15]。推測(cè)口服2周布拉酵母菌足以在腸道內(nèi)穩(wěn)定存在達(dá)到治療劑量及療程,更能發(fā)揮降低腹瀉、食欲不振等不良反應(yīng)的作用,延長(zhǎng)療程可能會(huì)降低患兒的依從性,不能顯著增加療效。

綜上所述,在三聯(lián)療法基礎(chǔ)上口服布拉酵母菌2周或4周,對(duì)根除Hp均具有積極作用。綜合PG水平變化、不良反應(yīng)發(fā)生率、患兒依從性及成本-效益比等方面考慮,2周為最佳療程。