胡銀秀 王鵬宇 馮 媛 賈淑媛 任 英 劉 潔 曹 雪 張 巖

皮肌炎(dermatomyositis,DM)是一種以肌肉和皮膚損害(如Guttorn征和向陽(yáng)性皮疹)為主要表現(xiàn)的系統(tǒng)性炎性疾病,間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease,ILD)是DM的常見(jiàn)并發(fā)癥,也是增加DM發(fā)生率和病死率的重要原因。DM患者體內(nèi)存在多種自身抗體,包括肌炎特異性抗體(myositis specific autoantibody,MSA)和肌炎相關(guān)性抗體(myositis associated autoantibody,MAA)。抗MDA5抗體為肌炎特異性抗體之一,該抗體陽(yáng)性DM患者常合并快速進(jìn)展性肺間質(zhì)病變(rapidly progressive interstitial lung disease, RP-ILD),病死率明顯增高,多數(shù)患者死于進(jìn)行性呼吸衰竭[1,2]。

在臨床工作中抗MDA5抗體陽(yáng)性越來(lái)越受到關(guān)注,然而人們關(guān)注的焦點(diǎn)通常在MSAs,大多時(shí)間忽略了肌炎相關(guān)性抗體的作用,抗Ro-52抗體是最常見(jiàn)的MAA,該抗體可以和MSA同時(shí)出現(xiàn),與DM患者的肺間質(zhì)纖維化及其嚴(yán)重程度可能有關(guān)[3]。研究顯示,抗MDA5、抗Ro-52抗體雙陽(yáng)性的DM患者較單純抗MDA5抗體陽(yáng)性的患者預(yù)后更差,病死率更高,但關(guān)于抗MDA5、抗Ro-52抗體雙陽(yáng)性患者的臨床特征描述較少[4,5]。高彥露等[6]研究了抗MDA5、抗Ro-52抗體雙陽(yáng)性DM患者的臨床特征,但病例較少,僅有5例。本研究回顧性分析了47例抗MDA5抗體陽(yáng)性DM患者的臨床資料,旨在了解抗MDA5抗體、抗Ro-52抗體雙陽(yáng)性DM患者的臨床特征及預(yù)后情況,以期提高臨床醫(yī)師對(duì)其的認(rèn)識(shí)水平,最大程度地改善患者預(yù)后。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象:收集2018年8月～2022年7月在空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院唐都醫(yī)院收治的抗MDA5抗體陽(yáng)性的47例DM患者,其中女性30例,男性17例,男女性別比例為1∶1.76;患者年齡為19～81歲,平均年齡為49.46±14.27歲。納入標(biāo)準(zhǔn):①所有患者均滿足Bohan等[7]提出的DM分類標(biāo)準(zhǔn);②臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他相關(guān)性肌病,如代謝相關(guān)性肌病、藥物相關(guān)性肌病、肌營(yíng)養(yǎng)不良等;②合并其他結(jié)締組織病者,如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化、重疊綜合征等者;③合并惡性腫瘤者;④存在嚴(yán)重肝臟、腎臟、心臟疾病者;⑤有慢性支氣管炎、肺氣腫、支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張等呼吸系統(tǒng)疾病者。該研究得到空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院唐都醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理學(xué)審批號(hào):TDLL-第202210-11號(hào))。

2.研究方法:根據(jù)抗Ro-52抗體是否陽(yáng)性,將47例抗MDA5抗體陽(yáng)性DM患者分為MDA5+Ro-52陽(yáng)性組(n=23)和MDA5+Ro-52陰性組(n=24)。收集患者的相關(guān)信息,詳細(xì)記錄這些患者的一般資料(年齡、性別、病程)、臨床表現(xiàn)(發(fā)熱、皮疹、皮膚潰瘍、甲周紅斑、肌痛、關(guān)節(jié)疼痛、氣短、乏力、咽痛、聲音嘶啞、縱隔氣腫)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[血常規(guī)、肝功能、腎功能、心肌酶譜、凝血系列、免疫球蛋白補(bǔ)體系列、凝血系列、鐵蛋白(serum ferritin,SF)、紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、C反應(yīng)蛋白(C reactive protein CRP)等]、輔助檢查(胸部CT、血?dú)夥治鼋Y(jié)果等)。電話隨訪患者生存情況(是否死亡及死亡時(shí)間),隨訪截止時(shí)間為2022年9月30日。抗MDA5抗體、抗Ro-52抗體均由德國(guó)歐盟公司肌炎抗體免疫印跡法檢測(cè)。

結(jié) 果

1.兩組患者一般資料及臨床表現(xiàn)比較:兩組患者性別、年齡比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。MDA5+Ro-52陽(yáng)性組皮膚破潰、甲周紅斑、向陽(yáng)疹、V字征、咽痛、氣短、肌肉無(wú)力、吞咽困難、縱隔氣腫發(fā)生率均高于MDA5+Ro-52陰性組,但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05),MDA5+Ro-52陽(yáng)性組Gotton征發(fā)生率(95.65% vs 62.5%,P=0.01)及聲音嘶啞發(fā)生率(69.56% vs 37.5%,P=0.028)高于MDA5+Ro-52陰性組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05),詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料及臨床表現(xiàn)比較

2.兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較:兩組患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血清球蛋白、肌酐、尿酸、肌酸激酶、乳酸脫氫酶、免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、C反應(yīng)蛋白、FDP、D-二聚體比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。MDA5+Ro-52陽(yáng)性組淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)[0.65(0.50, 0.81)×109/L vs 1.18(0.91, 1.63)×109/L,z=-3.821,P=0.001]、血清白蛋白[33.40(29.40, 35.67)g/L vs 37.25(32.65, 40.27)g/L,z=-3.325,P=0.001]均低于MDA5+Ro-52陰性組,乳酸脫氫酶水平[426.00(335.50, 605.50)U/L vs 260.00(217.50, 373.25)U/L,z=3.313,P=0.011]、血清鐵蛋白水平[1210.00(465.50, 2749.00)μg/L vs 366.00(150.25, 629.25)μg/L,z=2.856,P=0.004]均高于MDA5+Ro-52陰性組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05),詳見(jiàn)表2。

3.兩組患者血?dú)狻P-ILD發(fā)生率比較:MDA5+Ro-52陽(yáng)性組動(dòng)脈氧分壓[66.60(58.60, 86.80)mmHg vs 88.60(75.67, 95.72)mmHg,z=-2.373,P=0.018]、動(dòng)脈血氧飽和度[90.40%(89.00%, 95.00%)vs 94.90%(90.50%, 97.73%),z=-2.353,P=0.019]均低于MDA5+Ro-52陰性組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),肺間質(zhì)病變的發(fā)生率(86.95% vs 70.83%)高于MDA5+Ro-52陰性組,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),而RP-ILD發(fā)生率[73.91% vs 25.00%,χ2=11.245,P=0.001]及病死率(43.47% vs 8.33%,χ2=7.630,P=0.006)均高于MDA5+Ro-52陰性組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),詳見(jiàn)表3、表4。

表3 兩組患者血?dú)夥治龅谋容^[M(Q1,Q3)]

表4 兩組患者RP-ILD發(fā)生率及預(yù)后情況比較[n(%)]

4.兩組患者預(yù)后分析:47例患者隨訪時(shí)間為0.5～47.0個(gè)月,中位隨訪時(shí)間為16個(gè)月。MDA5+Ro-52陽(yáng)性組死亡10例(43.47%),其中6例死于RP-ILD,3例死于感染,1例死于心力衰竭;MDA5+Ro-52陰性組死亡2例(8.33%),均死于RP-ILD。兩組患者病死率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.630,P=0.006),生存曲線詳見(jiàn)圖1。

圖1 兩組患者生存曲線圖

討 論

抗MDA5抗體作為一種肌炎特異性抗體,在DM的診斷中有極其重要的意義,該抗體由Sato等[8]于2005年在日本患者中發(fā)現(xiàn),該抗體陽(yáng)性的DM具有獨(dú)特的臨床特征,包括典型的皮膚損害、血清鐵蛋白升高等,且合并RP-ILD的發(fā)生率高,總生存率低。研究認(rèn)為,RP-ILD是抗MDA5抗體陽(yáng)性DM患者死亡的主要原因,因其預(yù)后差及病死率高而受到重視[9]。Ro-52蛋白是一種重要的免疫調(diào)節(jié)蛋白,當(dāng)免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)的某些環(huán)節(jié)出現(xiàn)紊亂時(shí),Ro-52蛋白周圍的生存環(huán)境遭到破壞,從而表現(xiàn)為免疫應(yīng)答能力過(guò)強(qiáng),誘發(fā)自身免疫性疾病的發(fā)生[10,11]。抗Ro-52抗體曾被認(rèn)為是干燥綜合征的特異性抗體,近年來(lái)研究表明,抗Ro-52抗體在許多自身免疫性疾病中均有表達(dá),在多發(fā)性肌炎/皮肌炎中具有診斷價(jià)值[12,13]。研究表明,單獨(dú)抗Ro-52抗體陽(yáng)性的DM患者可以快速發(fā)展為RP-ILD,甚至有研究認(rèn)為,抗Ro-52抗體陽(yáng)性是炎性肌病預(yù)后不良的因素[14]。抗MDA5抗體和抗Ro-52抗體由干擾素誘導(dǎo),或許兩者之間可形成特殊的具有免疫原性的新復(fù)合物。

既往研究顯示,抗Ro-52抗體、抗MDA5抗體雙陽(yáng)性的DM患者較單純抗MDA5抗體陽(yáng)性的患者預(yù)后更差,病死率更高[4]。本研究中共納入47例MDA5陽(yáng)性病例,其中MDA5+Ro-52陽(yáng)性組有20例出現(xiàn)ILD,MDA5+Ro-52陰性組有17例出現(xiàn)ILD,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但MDA5+Ro-52陽(yáng)性組有17例出現(xiàn)RP-ILD(73.91%),MDA5+Ro-52陰性組僅出現(xiàn)6例RP-ILD(25%),且MDA5+Ro-52陽(yáng)性組患者病死率為43.47%(n=10),MDA5+Ro-52陰性組病死率為8.33%(n=2),兩者比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05),這與Temmoku等[5]研究結(jié)果一致。

血清鐵蛋白是一種主要與巨噬細(xì)胞活化相關(guān)的炎性細(xì)胞因子,血清鐵蛋白水平升高已被認(rèn)為是抗MDA5抗體陽(yáng)性DM患者RP-ILD預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素之一,并且血清鐵蛋白水平與ILD的疾病活動(dòng)度相關(guān)[15]。血清乳酸脫氫酶幾乎存在于所有組織細(xì)胞質(zhì)中,在組織發(fā)生損傷時(shí),血清乳酸脫氫酶即釋放至細(xì)胞外,引起循環(huán)血中血清乳酸脫氫酶增高,在結(jié)締組織病相關(guān)的ILD中,肺泡損傷時(shí)肺Ⅱ型上皮細(xì)胞與內(nèi)質(zhì)細(xì)胞、中性粒細(xì)胞可產(chǎn)生大量血清乳酸脫氫酶并釋放入血,進(jìn)而引起血清乳酸脫氫酶水平增高[16]。血清乳酸脫氫酶水平也可以在一定程度上反映出肺部病變的活動(dòng)程度。

本研究結(jié)果顯示,與MDA5+Ro-52陰性組比較,MDA5+Ro-52陽(yáng)性組血清鐵蛋白、血清乳酸脫氫酶均明顯增高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05),提示抗MDA5+Ro-52陽(yáng)性組更易出現(xiàn)嚴(yán)重的肺部病變。另外,在本研究所收集的47例患者中,有2例出現(xiàn)縱隔氣腫,縱隔氣腫是DM的罕見(jiàn)及嚴(yán)重并發(fā)癥。Gono等[17]研究顯示,縱隔氣腫在抗MDA5抗體陽(yáng)性DM患者中的發(fā)生率為15.04%,其中高達(dá)45%的患者在1個(gè)月內(nèi)死亡。Zhou等[18]報(bào)道了抗MDA5抗體陽(yáng)性DM合并縱隔氣腫死亡病例的血清乳酸脫氫酶水平高于存活者。本研究所收集的2例縱隔氣腫患者均在MDA5+Ro-52陽(yáng)性組,且均發(fā)生RP-ILD,并在1個(gè)月內(nèi)死亡,而且本研究發(fā)現(xiàn),該2例患者血清乳酸脫氫酶、血清鐵蛋白水平均明顯增高。

本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn),抗MDA5+Ro-52陽(yáng)性組與MDA5+Ro-52陰性組比較,血清白蛋白及外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均降低。血清白蛋白水平低,可能與DM患者血管病變多見(jiàn)、肌肉和其他靶器官中受損的毛細(xì)血管滲漏增加和胃腸道吸收異常有關(guān)。但Xu等[19]研究結(jié)果顯示,抗Ro-52抗體陽(yáng)性患者與陰性患者比較,血清白蛋白水平無(wú)差異。這可能與納入的患者病情嚴(yán)重程度不同及樣本量偏小有關(guān),尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量。另外,有研究報(bào)道,合并ILD的抗MDA5抗體陽(yáng)性DM患者肺泡灌洗液中存在大量淋巴細(xì)胞,且CD4/CD8比例增高,故推測(cè)發(fā)生外周血淋巴細(xì)胞減少的抗MDA5抗體陽(yáng)性的患者可能是大量血清中的淋巴細(xì)胞遷移到肺泡參與該部位的免疫反應(yīng),導(dǎo)致血液中游離淋巴細(xì)胞減少,而遷移到肺泡的淋巴細(xì)胞激活細(xì)胞因子形成炎癥風(fēng)暴,最終導(dǎo)致呼吸衰竭而死亡[20]。本研究結(jié)果顯示,MDA5+Ro-52陽(yáng)性組動(dòng)脈氧分壓及動(dòng)脈血氧飽和度均低于MDA5+Ro-52陰性組,提示抗MDA5抗體、抗Ro-52抗體雙陽(yáng)性DM患者預(yù)后更差,病死率更高。

既往研究顯示,合并抗Ro-52抗體與否與患者的年齡、性別以及是否有吞咽困難等無(wú)關(guān),但出現(xiàn)抗Ro-52抗體的患者可能更容易出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛、技工手及ILD等。本研究結(jié)果顯示,MDA5+Ro-52陽(yáng)性組Gotton征、聲音嘶啞的發(fā)生率高于MDA5+Ro-52陰性組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而關(guān)節(jié)疼痛、技工手、吞咽困難等其他臨床表現(xiàn)在兩組間比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這可能是因?yàn)楸狙芯繉?duì)象都是住院患者,樣本量小,不能反映整體人群的情況。

綜上所述,抗MDA5抗體、抗Ro-52抗體雙陽(yáng)性的DM患者更容易出現(xiàn)血清乳酸脫氫酶、血清鐵蛋白水平增高,血清白蛋白、外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低,且更易合并RP-ILD和低氧血癥,預(yù)后差,病死率高,需引起臨床醫(yī)生的重視。在臨床治療過(guò)程中,需密切監(jiān)測(cè)患者的血清乳酸脫氫酶、血清鐵蛋白、血清白蛋白、外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及血?dú)夥治龅戎笜?biāo),評(píng)估病情,及時(shí)調(diào)整治療方法。未來(lái)也有待于進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量,同時(shí)進(jìn)行更為深入的生存分析,探究抗體與疾病之間的關(guān)系,為臨床提供更多循證學(xué)證據(jù)。