郭小皖，賈旭東，張丹青，賈德召，陳英敏，張淑倩，劉陽，時高峰

1.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院 CT磁共振科，河北 石家莊 050011；2.河北省人民醫(yī)院 醫(yī)學(xué)影像科，河北 石家莊 050051；3.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 泌尿外科，河北 石家莊 050000；4.河北省人民醫(yī)院 病理科，河北 石家莊 050051

肺癌是全世界癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一[1]，肺腺癌為肺癌的主要病理類型。肺腺癌早期表現(xiàn)為持續(xù)存在的亞實性結(jié)節(jié)（sub-solid nodule,SSN），根據(jù)其內(nèi)有無實性成分可細分為非實性結(jié)節(jié)（non-solid nodules, NSNs）和部分實性結(jié)節(jié)（part-solid nodules, PSNs）[2]。一直以來，關(guān)于早期肺腺癌生長的預(yù)測研究是臨床研究的熱點和難點[3-5]，而研究的前提是SSNs體積及體質(zhì)量的準(zhǔn)確測量。目前，臨床工作中常采用二維測量（twodimensional, 2D）的方法來評估SSNs體積的變化[6]，但2D體積測量方法操作前需參照專家共識對測量醫(yī)師進行培訓(xùn)，以確保測量的準(zhǔn)確性[7]。與2D測量方法相比基于計算機輔助診斷的自動與半自動三維測量方法（three-dimensional, 3D）能更全面地描述結(jié)節(jié)的大小、形態(tài)及密度[3，8-9]。本研究旨在探討商業(yè)可用肺結(jié)節(jié)分割軟件評估SSNs體積及體質(zhì)量測量的可重復(fù)性，并比較SSNs體積及體質(zhì)量測量在觀察者內(nèi)及觀察者間的差異，以尋找高效、準(zhǔn)確隨訪，定量評估SSNs大小及體質(zhì)量的方法。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧性收集2016 年6月1日至2019 年12月31日在河北省人民醫(yī)院行胸部CT檢查并發(fā)現(xiàn)SSNs的患者共116 例，163 個SSNs納入研究，其中79例患者有1個SSN，27例有2個SSNs，10例有3個SSNs，所有SSNs均最終取得手術(shù)病理證實。SSNs的納入標(biāo)準(zhǔn)：①SSNs的平均直徑為5～15 mm；②PSN內(nèi)實性成分最大徑≤5 mm；③SSNs界線清楚，形態(tài)比較規(guī)則，易于肺結(jié)節(jié)分割軟件識別及手動勾勒。SSNs的排除標(biāo)準(zhǔn)：①胸部CT圖像出現(xiàn)影響診斷體質(zhì)量的呼吸運動偽影；②患者有明顯肺氣腫、肺纖維化、肺間質(zhì)性疾病及肺炎等可以掩蓋SSNs邊界的疾病。

1.2 CT檢查方法 由于醫(yī)院設(shè)備的更新，CT數(shù)據(jù)采集采用了不同的掃描協(xié)議。成像數(shù)據(jù)來自3 臺不同的CT設(shè)備：Discovery HD 750（GE Medical Systems，美國Milwaukee公司）和西門子第二、三代雙源CT（德國Siemens Healthcare公司）。所有檢查均為平掃模式，于每次呼氣末采集圖像，掃描范圍為肺尖至肺底。掃描條件采用常規(guī)掃描參數(shù)，其中Discovery HD 750 CT機：螺旋掃描，螺距0.992:1，機架旋轉(zhuǎn)1周時間0.5 s；使用自動毫安秒設(shè)置（噪聲指數(shù)11，管電流范圍80～650 mA，管電壓120 kV）；掃描層厚5 mm，重建層厚1.25 mm，重建算法使用標(biāo)準(zhǔn)算法。西門子第二、三代雙源CT機：采用96.0 mm×0.6 mm的準(zhǔn)直寬度和192.0 mm× 0.6 mm的z飛焦斑切片采集；螺旋掃描，螺距1.2，機架旋轉(zhuǎn)時間0.5 s；使用CARE Dose4D設(shè)置（管電壓100 kV，有效管電流55 mA）；掃描層厚5 mm，重建層厚1 mm，重建算法使用縱隔重建核（BR40）。

1.3 SSNs體積測量 2D及3D體積測量均在Syngo Via VB10工作站（德國Siemens Healthcare公司）由兩位放射科醫(yī)師間隔1個月進行2 次測量。2D測量方法為在薄層CT橫斷面圖像上選取結(jié)節(jié)最大層面（窗寬：1 500 Hu，窗位：-700 Hu）應(yīng)用電子卡尺測量其最大徑（X）及相應(yīng)垂直徑（Y），然后運用體積計算公式為V=π/6×（X×Y2）[10]計算出結(jié)節(jié)的體積。3D測量方法使用西門子公司研發(fā)的半自動計算機輔助容積測量軟件進行測量。具體操作步驟如下：①選中目標(biāo)結(jié)節(jié)，點擊肺結(jié)節(jié)分析，計算機自動分割出目標(biāo)結(jié)節(jié)的容積并給出相應(yīng)體積值；②放射科醫(yī)師在軸位、矢狀和冠狀位上觀察目標(biāo)結(jié)節(jié)的三維形態(tài)，判定分割軟件自動分割區(qū)域是否完整包括目標(biāo)結(jié)節(jié)。由于分割軟件的原理是根據(jù)目標(biāo)結(jié)節(jié)的衰減值和背景肺實質(zhì)的差異自動分割目標(biāo)結(jié)節(jié)三維輪廓，如果SSN與背景肺實質(zhì)的衰減值相差較小，會出現(xiàn)不滿意的分割結(jié)果，放射科醫(yī)師則需要對軟件給出的目標(biāo)結(jié)節(jié)分割區(qū)域進行手動調(diào)整。手動調(diào)整的具體內(nèi)容包括：逐層檢查計算機給出的肺結(jié)節(jié)分割的輪廓線，確保結(jié)節(jié)在軸位、矢狀和冠狀位圖像上均完整的包括于輪廓線內(nèi)，并盡量排除鄰近的正常結(jié)構(gòu)，如血管、胸壁。調(diào)整滿意后，肺結(jié)節(jié)軟件自動計算出目標(biāo)結(jié)節(jié)的體積V（mm3）、體積內(nèi)平均CT值（Hu）。結(jié)節(jié)分割的示意見圖1。從研究對象中剔除對調(diào)整后仍然不能滿意分割的SSNs。利用體質(zhì)量計算公式計算出SSNs的體質(zhì)量，公式M=V×（A+ 1 000）/1 000，M為SSN體質(zhì)量，單位為mg，V為SSN體積，單位為mm3，A為該SSN的三維平均CT值，單位為Hu[3]。體積及體質(zhì)量測量相對差值（relative difference, RD）定義為RD=（X1-X2）/XAv，其中，X為同一觀察醫(yī)師兩次體積及體質(zhì)量的測量值，Av為該觀察者兩次重復(fù)測量的體積或體質(zhì)量平均值。體積及體質(zhì)量測量在觀察者內(nèi)及觀察者間的變異度用RD的95%CI來表示。

圖1 利用半自動體積測量軟件分割CT軸位不同形狀的亞實性肺結(jié)節(jié)

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理方法 采用SPSS25.0進行數(shù)據(jù)分析。兩變量間相關(guān)分析用Pearson相關(guān)性分析，兩組間比較用配對t檢驗。一致性評價用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficient, ICC）?？芍貜?fù)性用Bland-Altman法，變異度用RD的95%CI來表示。兩變量RD間的差異性用Wilcoxon配對檢驗法評估。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 SSNs的一般資料 共163個SSNs納入研究，結(jié)節(jié)平均直徑為8.4（4.0～14.8）mm，體積為220.0 （22.5～1 271.5）mm3，體質(zhì)量為89.5（9.0～ 719.4）mg。其中PSNs共39個，NSNs共124個，見表1。

表1 SSNs的病理特征

2.2 2D和3D體積測量的重復(fù)性 2D體積測量方法觀察者1、觀察者2兩次重復(fù)測量的ICC值分別為0.999、0.947。3D體積測量方法觀察者1與觀察者2兩次重復(fù)測量的ICC值為0.999、0.999。2D和3D體積測量方法觀察者1與觀察者2體積測量的ICC值均為0.999。2D及3D體積測量方法相關(guān)系數(shù)為0.888（P＜0.001），見圖2。2D體積測量方法中觀察者1與觀察者2間結(jié)節(jié)體積測量差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.206，P=0.837）。3D體積測量方法中觀察者1與觀察者2間結(jié)節(jié)體積測量差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=-1.316，P= 0.190）。2D與3D體積測量方法間結(jié)節(jié)體積測量的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（t=-7.409，P＜0.001）。

觀察者1 內(nèi)結(jié)節(jié)2D 體積測量方法RD 均值為-0.2%（95%CI=-25.1%～24.6%），觀察者2 內(nèi)結(jié)節(jié)2D體積測量方法RD均值為0.6%（95%CI=-22.0%～23.2%）；觀察者1 內(nèi)結(jié)節(jié)3D體積測量方法RD均值為-1.5%（95%CI=-16.7%～13.7%），觀察者2內(nèi)結(jié)節(jié)3D體積測量方法RD均值為-0.5%（95%CI=-14.8%～13.7%）；3D體積測量方法觀察者內(nèi)的可重復(fù)性更好。

觀察者間2D體積測量RD均值為-0.8%（95%CI= -32.0%～30.3%）；3D體積測量RD均值為-0.7%（95%CI=-15.0%～13.5%），3D體積測量觀察者間可重復(fù)性更好，見圖3。

圖3 結(jié)節(jié)體積測量Bland-Altman散點分布圖

2.3 3D體質(zhì)量測量的重復(fù)性 3D體質(zhì)量測量方法觀察者1、2 兩次重復(fù)測量的ICC值均為0.999。觀察者1與觀察者2體質(zhì)量測量的ICC值為0.999。觀察者1內(nèi)結(jié)節(jié)體質(zhì)量測量RD均值為-0.1%（95%CI= -7.5%～7.2%）；觀察者2內(nèi)結(jié)節(jié)體質(zhì)量測量RD均值為-0.2%（95%CI=-7.8%～8.2%）。觀察者間體質(zhì)量測量RD均值為-0.7%（95%CI=-11.0%～9.7%），見圖4。3D測量方法體積和體質(zhì)量測量在觀察者1、2內(nèi)的相關(guān)系數(shù)分別為0.89、0.92，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.001）；在觀察者間的相關(guān)系數(shù)為0.85，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。3D測量方法體積和體質(zhì)量測量在觀察者內(nèi)和觀察者間的RD差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.535，0.398，0.080），見表2。

表2 SSNs的3D體積和體質(zhì)量測量間變異度差異

圖4 3D結(jié)節(jié)體質(zhì)量測量方法Bland-Altman散點分布圖

3 討論

SSNs在臨床工作中非常常見，良惡性SSNs的鑒別尤其重要，而體積及體質(zhì)量變化的評估是衡量生長的重要依據(jù)。本研究發(fā)現(xiàn)利用商業(yè)可用半自動肺結(jié)節(jié)分割軟件進行體積和體質(zhì)量測量有較好的觀察者內(nèi)及觀察者間重復(fù)性，可以較好地應(yīng)用于隨訪CT中SSNs生長的監(jiān)測。

2D體積測量方法由于方便、易獲取，為臨床工作中常用的SSNs大小測量方法。在本研究中3D體積測量方法RD的95%CI幾乎是2D測量方法的1/2，因此，3D體積測量方法具有更高的觀察者內(nèi)及觀察者間可重復(fù)性，能更準(zhǔn)確地評估SSNs的生長，本研究的結(jié)果與以往的研究結(jié)果一致[8-9，11-12]。此外，在臨床工作中RD的95%CI上限可設(shè)定為結(jié)節(jié)是否生長的界限，以往的研究推薦結(jié)節(jié)體積變化率≥25%可認為結(jié)節(jié)出現(xiàn)生長[13]，本研究中2D及3D體積測量方法的95%CI均在25%以內(nèi)，和以往的研究一致[13-14]，可見兩種體積測量方法均可以運用于SSNs體積的監(jiān)測，但3D體積測量方法較2D體積測量方法擁有更高的可重復(fù)性。劉慧婷等[9]的研究中利用GE AW4.6工作站的高級肺結(jié)節(jié)分析軟件 （advanced lung analysis, ALA）對SSNs體積進行重復(fù)性研究，在他們的研究中，3D測量方法的觀察者間95%ICC為-17.9%～19.4%，大于本研究結(jié)果（95%ICC為-15.0%～13.5%），分析可能原因是使用的結(jié)節(jié)分割軟件不同造成。在結(jié)節(jié)分隔結(jié)果的調(diào)節(jié)上，ALA雖然可以對分割不滿意結(jié)節(jié)進行手動調(diào)節(jié)，但是調(diào)節(jié)的方式與本研究不同，ALA是通過調(diào)節(jié)工作站給定的一個正方體的容積大小，讓其能完整的包括目標(biāo)結(jié)節(jié)，分割結(jié)果可能無法真實反映部分目標(biāo)結(jié)節(jié)復(fù)雜的形態(tài)特征，而造成觀察者間一致性區(qū)間稍大。本研究則是通過操作者逐層手動勾畫結(jié)節(jié)的輪廓，達到對不滿意分割結(jié)節(jié)的手動調(diào)節(jié)。因此，為了保證研究的準(zhǔn)確性，推薦使用Syngo Via VB10工作站（Siemens Healthcare）的商用半自動肺結(jié)節(jié)分割軟件作為SSNs生長研究的容積定量工具。

已有的研究發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量能同時反映隨訪中惡性SSNs體積及密度的變化并量化其生長特性，在隨訪過程中單純的體積測量對于早期和精確檢測SSNs生長存在局限性，因為部分SSNs生長表現(xiàn)為結(jié)節(jié)CT值的增加或其內(nèi)新出現(xiàn)實性成分而沒有同時檢測到體積的增加[3，15]。由于SSNs可能在不同的維度上發(fā)生變化，相較于使用CT值和體積兩種不同單位的變量進行比較，體質(zhì)量則是使用唯一的體質(zhì)量值進行比較，可以更方便和準(zhǔn)確地反映目標(biāo)結(jié)節(jié)的生長情況。在本研究中，SSNs體質(zhì)量測量最大變異為20%，因此可以認為，大于20%的體質(zhì)量增長可以被可靠地識別為真正的結(jié)節(jié)體質(zhì)量增長。本研究與KIM等[8]的研究結(jié)果近似，但較劉慧婷等[9]的研究的觀察者間一致性范圍更小，主要原因還是歸結(jié)于使用的結(jié)節(jié)體積分割軟件不同引起。本研究使用的分割軟件和KIM等[8]的研究使用的是同一廠家研發(fā)的半自動肺結(jié)節(jié)分割軟件，盡管版本不同，但是通過手動勾畫不滿意結(jié)節(jié)的輪廓達到手動調(diào)節(jié)的原理是相同的。因此，本研究認為關(guān)于SSNs體質(zhì)量的研究結(jié)論只限于和使用同一版本分割軟件的研究對比及推廣。

HOOP等[3]關(guān)于體積及體質(zhì)量測量方法一致性研究發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量測量與體積測量在變異度上具有明顯差異性，而本研究結(jié)果與其不一致。分析原因為在HOOP等[3]的研究中，CT值測量運用的是人工2D CT值測量方法，即在2D軸位CT圖像中，在結(jié)節(jié)中心區(qū)域設(shè)置感興趣區(qū)來測量結(jié)節(jié)的CT值。事實上部分SSNs是一個3D類球體結(jié)構(gòu)，3D空間里SSNs不全是均質(zhì)的，因此2D層面測量的CT值不能全面地描述SSNs的平均CT值，并且隨著感興趣區(qū)的位置的變化，可能出現(xiàn)較大差異。但本研究結(jié)果與KIM等[8]的研究結(jié)果相一致，本研究和KIM等[8]研究的共同點是CT值的測量均采用的是3D測量的方法，即通過軟件自動或半自動分割出結(jié)節(jié)的容積，然后分析容積內(nèi)結(jié)節(jié)的平均CT值，最后帶入體質(zhì)量計算公式計算出結(jié)節(jié)的3D體質(zhì)量。因此，建議在以后關(guān)于SSNs的生長預(yù)測的研究中使用基于結(jié)節(jié)容積的3D體質(zhì)量測量方法。

本研究仍然存在一定局限性。首先，采用的是回顧性研究方法，CT數(shù)據(jù)來自不同的CT協(xié)議，無法規(guī)避掃描參數(shù)等因素對SSNs測量重復(fù)性的影響。其次，本研究結(jié)果僅對使用相同的特定商業(yè)軟件有效。因此，本研究的結(jié)果不能轉(zhuǎn)移到其他商業(yè)體積分割軟件包。最后，參與本研究的患者中PSNs的數(shù)量很少。未來需要對更多PSNs進行進一步研究。

相較于單純比較的體積及CT值變化，體質(zhì)量可以更全面地反映亞實性肺結(jié)節(jié)的生長，目前商業(yè)可用半自動肺結(jié)節(jié)分割軟件在亞實性肺結(jié)節(jié)的體質(zhì)量和體積測量中具有較好的重復(fù)性，推薦作為亞實性結(jié)節(jié)生長研究的首選測量方式。