邱作棟 余會麗 戶軍燕 于 婷

不可切除的肝細胞癌指的是難以通過手術(shù)進行完整切除的肝臟細胞癌,通常與肝癌腫瘤的大小、數(shù)量、腫瘤位置以及是否靠近血管等多方面因素有關(guān)[1-2],若進行完整切除,則患者的肝臟難以維持正常的生理功能。在過去的幾年中,隨著分子靶向治療藥物與免疫檢查點抑制劑類藥物聯(lián)合治療方案的層出不窮,肝癌治療方案的選取也出現(xiàn)了翻天覆地的改變。信迪利單抗是一種創(chuàng)新PD-1抑制劑,商品名達伯舒,能夠有效增強機體免疫細胞對腫瘤的監(jiān)視功能以及殺傷能力[3],目前已在淋巴瘤、肝癌、胃癌、肺癌以及食管癌等多種惡性腫瘤的治療上獲得了廣泛的應(yīng)用。對于部分不可切除肝癌患者而言,單獨使用信迪利單抗的治療效果并不理想,因此,采用多種藥物聯(lián)合應(yīng)用對不可切除干細胞肝癌的治療措施開始獲得重視,為了進一步探究信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療的效果,本研究采用回顧性分析的思路對64例患者展開分析研究,旨在探究信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗應(yīng)用于不可切除肝癌的應(yīng)用效果,為治療方案的選取提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2021年3月至2023年3月期間,本院收治的不可切除肝細胞肝癌患者共計64例。納入標準:①符合肝癌的診斷標準[4],且經(jīng)臨床醫(yī)師評估為不可切除性肝癌;②符合接受信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療的適應(yīng)證;③臨床資料齊全,相關(guān)檢測指標以及診斷明確無異議;排除標準:①合并不可切除肝細胞肝癌之外其他器官或組織的惡性腫瘤者;②由于不可抗拒因素未完成整個治療流程或中途轉(zhuǎn)院者;③精神狀態(tài)異常者;④合并免疫功能異常、血液系統(tǒng)疾病者;⑤在治療過程中配合程度差、依從性差者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審議并批準通過。按治療方案的不同,將患者分為常規(guī)治療組和聯(lián)合治療組。常規(guī)治療組(n=31)中男性16例;女性15例;年齡范圍35～71歲;平均年齡(53.14±9.36)歲;平均體質(zhì)量指數(shù)(21.45±1.78)kg/m2。聯(lián)合治療組(n=33)中男性17例;女性16例;年齡范圍34～74歲;平均年齡(54.78±10.25)歲;平均體質(zhì)量指數(shù)(21.48±1.85)kg/m2。2組一般資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法

常規(guī)治療組患者接受信迪利單抗治療(信達生物制藥有限公司,國藥準字S20190016,規(guī)格:100 mg×10 mL);體質(zhì)量<60 kg患者靜脈輸注3 mg/kg;對于體質(zhì)量≥60 kg的患者,靜脈輸注200 mg。聯(lián)合治療組接受信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療(Roche Pharma Ltd.,批準文號S20170035);用藥劑量7.5 mg/kg(首日)。治療均是21 d為1個周期,連續(xù)治療4個療程。

1.3 觀察指標

(1)治療有效率。療效判定[5],完全緩解:經(jīng)影像學(xué)檢查,腫瘤組織完全消失;部分緩解:經(jīng)影像學(xué)檢查,腫瘤直徑縮小幅度≥50%;腫瘤直徑變化幅度≤25%為穩(wěn)定;腫瘤直徑出現(xiàn)增加且增幅≥25%為進展。疾病控制率的計算方式為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定病例數(shù)占全部研究對象的百分比。(2)采集患者接受治療前后的全血樣本,靜置待有肉眼可見的血清析出后,置于離心機以3500 r/min離心處理10 min,提取上層血清待用。采用Beckman Coulter AU5800全自動生化免疫一體機檢測患者癌胚抗原(CEA)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、糖類抗原125(CA125)水平。(3)采集患者全血標本,采用流式細胞儀檢測患者治療前后的CD3+T細胞、CD4+T細胞水平。(4)不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 療效比較

聯(lián)合治療組患者的治療有效率為69.70%,顯著高于常規(guī)治療組的38.70%(χ2=6.194,P<0.05)。見表1。

表1 2組患者療效的比較(例,%)

2.2 腫瘤標志物水平比較

對比結(jié)果顯示,2組接受治療前,CEA、VEGF以及CA125水平差異無統(tǒng)計系意義(P>0.05),接受相應(yīng)干預(yù)后,均出現(xiàn)下降,且聯(lián)合治療組低于常規(guī)治療組(P<0.05)。見表2。

表2 2組研究對象腫瘤標志物的比較

2.3 2組免疫細胞水平的比較

接受治療前,CD3+、CD4+水平差異無統(tǒng)計系意義(P>0.05),接受相應(yīng)治療后均出現(xiàn)下降,但聯(lián)合治療組高于常規(guī)治療組(P<0.05)。見表3。

表3 2組免疫細胞水平的比較

2.4 2組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

對比結(jié)果顯示,2組患者接受治療后,不良反應(yīng)總發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.047,P=0.828)。見表4。

表4 2組研究對象接受治療后不良反應(yīng)發(fā)生率的比較(例,%)

3 討論

肝細胞癌是一種高死亡率的原發(fā)性肝癌,盡管早期可以通過切除、肝移植或消融療法進行治愈,但仍有部分患者無法通過常規(guī)手術(shù)切除的方法進行治愈。不可切除肝細胞肝癌通常同腫瘤大小、位置以及患者肝功能以及其他基礎(chǔ)疾病相關(guān)。一般認為,腫瘤直徑大于5 cm、腫瘤的生長進程已經(jīng)侵犯了門靜脈或是下腔靜脈即不再適合進行手術(shù)治療[6]。信迪利單抗是一種主要應(yīng)用于治療霍奇金淋巴瘤的PD-1抑制劑,能夠阻斷免疫抑制反應(yīng),進而增強患者抗腫瘤的免疫效應(yīng)[7]。貝伐珠單抗是一種單克隆抗體,能夠抑制血管內(nèi)皮生長因子,可應(yīng)對多種類型的轉(zhuǎn)移性癌癥。本研究探究上述兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用于不可切除肝細胞肝癌的治療效果。

研究結(jié)果顯示,聯(lián)合治療組患者的治療有效率為69.70%,顯著高于常規(guī)治療組的38.70%;另外,聯(lián)合治療組在接受干預(yù)后,CEA、VEGF以及CA125水平相比常規(guī)治療組出現(xiàn)了更顯著的下降,表明,信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗應(yīng)用于不可切除肝細胞肝癌具有更高的治療有效率。分析其原因,貝伐珠單抗能夠精準靶向于血管內(nèi)皮生長因子(VEGF),通過抗血管生成治療促進腫瘤血管的結(jié)構(gòu)趨于正?；?同時抑制腫瘤新生血管的生成,持續(xù)抑制腫瘤生長[7-8];而信迪利單抗的主要作用機制是有力地阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合,進而發(fā)揮抑制腫瘤生長的功能[9]。由于上述兩種藥物的作用機制以及作用靶點均有所不同,聯(lián)合用藥相當于從雙重途徑對肝癌病變組織發(fā)揮作用,因此聯(lián)合用藥治療有效率更高。

另外,研究結(jié)果顯示,接受治療后,CD3+、CD4+水平相比治療前均出現(xiàn)下降,然而聯(lián)合治療組高于常規(guī)治療組。分析其原因,在單獨使用信迪利單抗的過程中,可對患者的免疫系統(tǒng)造成影響。用藥期間心電圖T波異常、血小板計數(shù)降低、白細胞計數(shù)降低、T淋巴細胞百分比降低等均為較常見的副反應(yīng)。分析其原因,在PD1/PDL1藥物所激發(fā)的免疫過度反應(yīng)可能引起細胞因子釋放綜合征,這種情況可能會導(dǎo)致患者機體免疫功能紊亂,進而對人體細胞免疫機制發(fā)揮負面影響[10]。而本研究結(jié)果顯示,信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠聯(lián)合治療能夠在一定程度上改善了治療過程對細胞免疫造成的影響。由于晚期癌癥患者通常面臨不同程度的免疫功能下降,因此通過聯(lián)合用藥的途徑減輕患者可能受到的毒副作用具有較高的應(yīng)用價值。另外,2組用藥不良反應(yīng)無顯著差異,表明聯(lián)合用藥方案具有較高的安全性。本研究的不足之處在于,受限于研究時間的局限性,未能對本研究的觀察對象給予足夠時間的回訪,因此無法對2組研究對象出院后的生活質(zhì)量等方面的指標予以評價。

綜上所述,信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療能夠提高不可切除肝細胞肝癌患者的治療有效率,且具有較高的安全性。