周航向,袁佳,張倩,陶浚泠,劉穎

膿毒癥所引起的腦功能彌漫性異常被稱為膿毒癥相關(guān)性腦病(sepsis-associated encephalopathy,SAE),其主要表現(xiàn)為定向障礙、注意力下降、易激惹、意識(shí)混亂等。SAE為膿毒癥的高發(fā)并發(fā)癥,是導(dǎo)致膿毒癥患者長(zhǎng)期認(rèn)知障礙甚至昏迷的重要因素[1]。據(jù)研究顯示,重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)的膿毒癥患者并發(fā)SAE的幾率約為50%,且并發(fā)后患者昏迷、死亡等預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)可增加10%～50%[2]。因現(xiàn)階段尚缺少處理SAE的特效方法,故提前采取妥善的處置策略預(yù)防SAE發(fā)生尤為必要。目前,臨床研究多局限于SAE發(fā)生因素的探討上,尚缺少SAE發(fā)生的個(gè)體化預(yù)測(cè)研究,導(dǎo)致SAE無(wú)法做到精準(zhǔn)的預(yù)防。列線圖模型能夠整合多項(xiàng)預(yù)測(cè)指標(biāo)并以直觀化的形式呈現(xiàn)預(yù)測(cè)結(jié)果,可實(shí)現(xiàn)對(duì)某類事件的精準(zhǔn)化預(yù)測(cè),繼而可便于為個(gè)體制定針對(duì)性的防控舉措[3-4]。本研究構(gòu)建預(yù)測(cè)SAE發(fā)生的列線圖模型,旨在日后對(duì)SAE進(jìn)行科學(xué)的防控提供指導(dǎo),報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021年3月—2023年2月貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的膿毒癥患者213例為研究對(duì)象,患者均于入住ICU 24 h內(nèi)采用ICU患者意識(shí)模糊評(píng)估(CAM-ICU)表進(jìn)行評(píng)估[5],了解患者意識(shí)狀態(tài)、注意力、意識(shí)水平改變及邏輯思維,以判斷是否發(fā)生SAE。此后每日評(píng)估1次,直至轉(zhuǎn)出ICU。在已知存在膿毒癥的基礎(chǔ)上,CAM-ICU結(jié)果呈陽(yáng)性者納入SAE組,陰性者納入非SAE組。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)(2021年第026號(hào)),患者或家屬知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn):①診斷符合膿毒癥的國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)(Sepsis3.0)[6];②年齡>18歲;③病歷資料完整。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①入住ICU時(shí)間<24 h;②原發(fā)性顱腦損傷、顱內(nèi)感染者;③有長(zhǎng)期飲酒史者;④主動(dòng)脈球囊反搏或體外膜肺支持者;⑤經(jīng)顱彩色多普勒超聲檢查(TCCD)無(wú)聲窗(無(wú)法獲得腦血流信號(hào));⑥使用鎮(zhèn)靜劑所致的精神障礙;⑦藥物或毒品中毒;⑧轉(zhuǎn)入ICU前已存在意識(shí)障礙;⑨視力或聽(tīng)覺(jué)存在嚴(yán)重缺陷。

1.3 觀測(cè)指標(biāo)與方法 患者于入住ICU 第1天內(nèi),收集或監(jiān)測(cè)其以下資料。

1.3.1 臨床資料:包括性別、年齡、急性生理與慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ(APACHEⅡ)[7]、序貫器官衰竭評(píng)分(SOFA)[8]。

1.3.2 生命體征:采用EM-6便攜式心電監(jiān)護(hù)儀(上海寰熙醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn))監(jiān)測(cè)患者心率、呼吸頻率、平均動(dòng)脈壓(MAP)。

1.3.3 大腦中動(dòng)脈血流監(jiān)測(cè):進(jìn)行TCCD檢查,采用低頻(1.5～5 MHz)探頭經(jīng)窗測(cè)量?jī)蓚?cè)大腦中動(dòng)脈血流速度,記錄平均血流速度較高一側(cè)的峰值速度(Vs)、舒張期流速(Vd)、平均血流速度(Vm),并計(jì)算搏動(dòng)指數(shù)(PI),PI=(Vs-Vd)/Vm。

1.3.4 動(dòng)脈血?dú)夥治?采取患者橈動(dòng)脈血,以愛(ài)琴EGOS-600A近紅外組織血氧/腦氧監(jiān)測(cè)儀監(jiān)測(cè)局部腦組織氧飽和度(rScO2);GEM3000血?dú)夥治鰞x監(jiān)測(cè)患者pH、氧合指數(shù)。

1.3.5 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo):靜脈血離心留取血清檢測(cè)S100β、白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)、血小板(PLT)計(jì)數(shù)、血肌酐、乳酸、尿素、總膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、白蛋白、血紅蛋白、白介素-6(IL-6)、降鈣素原(PCT)。其中WBC、PLT檢測(cè)采用ZC-900血細(xì)胞分析儀(上海寰熙醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)),其他指標(biāo)及動(dòng)脈血乳酸檢測(cè)采用邁瑞B(yǎng)S-280生化分析儀(上海聚慕醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn))。

1.3.6 其他情況:統(tǒng)計(jì)機(jī)械通氣情況、機(jī)械通氣時(shí)間及入住ICU時(shí)間等。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床資料比較 膿毒癥患者213例中,發(fā)生SAE 84例(39.44%)。SAE組APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分、大腦中動(dòng)脈PI、動(dòng)脈血乳酸、血清S100β、ALT、AST、IL-6水平、有創(chuàng)機(jī)械通氣比例均高于非SAE組(P<0.01),rScO2、白蛋白水平低于非SAE組(P<0.01);2組其他資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。

表1 非SAE組與SAE組患者臨床資料比較

2.2 影響SAE發(fā)生的多因素Logistic回歸分析 以膿毒癥患者是否發(fā)生SAE(否=0,是=1)為因變量,以表1中11項(xiàng)存在臨床意義的單因素[有創(chuàng)機(jī)械通氣(否=1,是=2),其余因素(實(shí)測(cè)值)]為自變量,開(kāi)展多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,APACHEⅡ評(píng)分高、SOFA評(píng)分高、大腦中動(dòng)脈PI高、動(dòng)脈血乳酸高、ALT高為SAE發(fā)生的危險(xiǎn)因素,而rScO2高、白蛋白高為影響SAE發(fā)生的保護(hù)因素(P<0.05),見(jiàn)表2。

表2 影響SAE發(fā)生的多因素Logistic回歸分析

2.3 預(yù)測(cè)SAE發(fā)生的列線圖風(fēng)險(xiǎn)模型構(gòu)建 將7項(xiàng)因素引入R軟件,構(gòu)建預(yù)測(cè)SAE發(fā)生的列線圖風(fēng)險(xiǎn)模型,結(jié)果顯示,APACHEⅡ評(píng)分在14分基礎(chǔ)上每增加4分,權(quán)重分增加9.5分;SOFA評(píng)分在7分基礎(chǔ)上每增加2分,權(quán)重分增加9.0分;大腦中動(dòng)脈PI在0.6基礎(chǔ)上每增加0.2,權(quán)重分增加7.5分;rScO2在72%基礎(chǔ)上每下降4%,權(quán)重分增加8.5分;動(dòng)脈血乳酸在2 mmol/L基礎(chǔ)上每增加0.4 mmol/L,權(quán)重分增加6.0分;ALT在50 U/L基礎(chǔ)上每增加5 U/L,權(quán)重分增加7.5分;白蛋白在40 g/L基礎(chǔ)上每增加4 g/L,權(quán)重分增加5.0分。上述連續(xù)變量的權(quán)重分求和得到總分,總分向下做垂線,對(duì)應(yīng)的點(diǎn)即為SAE發(fā)生的概率,見(jiàn)圖1。

圖1 預(yù)測(cè)SAE發(fā)生的列線圖風(fēng)險(xiǎn)模型構(gòu)建

2.4 預(yù)測(cè)SAE發(fā)生的列線圖模型的內(nèi)部驗(yàn)證 列線圖模型預(yù)測(cè)SAE發(fā)生的ROC曲線下面積(AUC)為0.831(95%CI0.773～0.889),見(jiàn)圖2。預(yù)測(cè)SAE發(fā)生的概率和實(shí)際概率高度吻合(見(jiàn)圖3),且擬合優(yōu)度HL檢驗(yàn)提示模型的區(qū)分度和準(zhǔn)確性均較好(χ2=6.282,P=0.616)。

圖2 列線圖模型預(yù)測(cè)SAE發(fā)生的ROC曲線

圖3 列線圖模型預(yù)測(cè)SAE發(fā)生的校準(zhǔn)曲線

3 討 論

膿毒癥發(fā)生早期可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥,其中以SAE較為常見(jiàn)。SAE常和單純譫妄相混淆,如未得到妥善處理,導(dǎo)致患者意識(shí)障礙不斷加重,可使其陷入昏迷。研究顯示,意識(shí)模糊甚至昏迷可使患者呼吸、循環(huán)功能失穩(wěn),繼而易出現(xiàn)肺部感染等不良情況,從而致其生命受到威脅[9]。本研究對(duì)入住ICU的213例膿毒癥患者的SAE發(fā)生情況進(jìn)行調(diào)查,結(jié)果顯示,SAE發(fā)生率為39.44%,高于趙麗麗等[10]研究報(bào)道的28.22%,低于趙春剛等[11]研究報(bào)道的46.67%。提示筆者醫(yī)院SAE發(fā)生率處于國(guó)內(nèi)中等水平。因目前各種療法對(duì)SAE的治療效果均有限,部分患者可出現(xiàn)不良預(yù)后,故需通過(guò)有效干預(yù)措施降低SAE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

明確影響SAE發(fā)生的因素并對(duì)個(gè)體發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)予以精準(zhǔn)預(yù)測(cè),可確保制定的防控措施更具針對(duì)性,對(duì)于降低SAE發(fā)生率具有一定意義[12]。故本研究通過(guò)逐步Logistic回歸篩查SAE的影響因素,最終確定以下7項(xiàng)因素:(1)APACHEⅡ評(píng)分。膿毒癥患者發(fā)生SAE的風(fēng)險(xiǎn)可隨著APACHEⅡ評(píng)分增高而增加,與廖宴等[13]研究結(jié)果相近。這是由于患者APACHEⅡ評(píng)分過(guò)高可提示感染所致的生理功能紊亂及器官功能損害更為嚴(yán)重,或在原發(fā)病基礎(chǔ)上感染程度增加,從而提高SAE發(fā)生的可能性。(2)SOFA評(píng)分。SOFA評(píng)分可反映器官功能損傷程度,常用以ICU患者評(píng)估中。對(duì)于膿毒癥患者而言,SOFA評(píng)分越高,其病情越重,腦功能更易發(fā)生損傷,繼而引起腦病。(3)大腦中動(dòng)脈PI。研究認(rèn)為,腦組織灌注不足參與膿毒癥患者SAE發(fā)生過(guò)程[14]。大腦中動(dòng)脈PI為重要的腦血流參數(shù),可反映血管阻力大小。其數(shù)值越高,腦血管阻力越大,腦灌注障礙越重,患者易因腦組織缺血損傷而發(fā)生SAE[15-16]。(4)rScO2。通過(guò)監(jiān)測(cè)rScO2有助于了解大腦的供需平衡情況,當(dāng)其數(shù)值下降時(shí)可提示大腦缺氧,如持續(xù)存在此狀況,可使患者神經(jīng)功能遭受損害,從而引起SAE。張曉曉等[17]研究亦顯示,rScO2對(duì)SAE發(fā)生具有一定預(yù)測(cè)作用。(5)動(dòng)脈血乳酸。膿毒癥發(fā)生后在炎性反應(yīng)風(fēng)暴誘導(dǎo)下,可促進(jìn)細(xì)胞凋亡,導(dǎo)致線粒體無(wú)法順利合成,細(xì)胞因氧利用不足而出現(xiàn)缺氧癥狀,氧供氧耗失衡,從而使動(dòng)脈血乳酸水平異常升高[18-19]。本研究結(jié)果顯示,膿毒癥患者發(fā)生SAE的概率可隨動(dòng)脈血乳酸水平增高而增加,張玉嬌等[20]研究亦顯示,動(dòng)脈血乳酸水平和腦病發(fā)生有一定關(guān)系。這是由于動(dòng)脈血乳酸水平越高,機(jī)體炎性反應(yīng)風(fēng)暴越強(qiáng)烈,血管內(nèi)皮損傷越重,易造成組織低灌注,引起腦缺血損傷,從而并發(fā)SAE。(6)ALT。膿毒癥發(fā)生后機(jī)體分解代謝速度加快,肝臟清除能力下降。ALT是反映肝功能的敏感指標(biāo),在本研究中,ALT水平和SAE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正比。原因是ALT水平越高,肝功能障礙越嚴(yán)重,腦脊液內(nèi)酪氨酸、苯丙氨酸水平亦越高,神經(jīng)遞質(zhì)的合成將受到明顯影響,導(dǎo)致信號(hào)傳遞障礙,大腦皮質(zhì)的興奮性無(wú)法得到維持,從而造成意識(shí)異常[21-23]。(7)白蛋白。在本研究中,膿毒癥患者發(fā)生SAE的概率可隨白蛋白水平下降而增高,和嚴(yán)慧芳等[24]研究結(jié)果一致。原因如下:白蛋白水平低下時(shí)可導(dǎo)致免疫功能紊亂,誘發(fā)神經(jīng)炎性反應(yīng),導(dǎo)致血腦屏障功能損傷,從而導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙。

本研究基于7項(xiàng)指標(biāo)構(gòu)建預(yù)測(cè)SAE發(fā)生的列線圖模型,每項(xiàng)連續(xù)變量均于評(píng)分標(biāo)尺軸上對(duì)應(yīng)一個(gè)量化分值,7項(xiàng)分值求和獲得總分。總分于預(yù)測(cè)概率軸上對(duì)應(yīng)的點(diǎn)為膿毒癥患者發(fā)生SAE的幾率。對(duì)風(fēng)險(xiǎn)模型開(kāi)展內(nèi)部驗(yàn)證,顯示AUC為0.831(95%CI0.773～0.889),預(yù)測(cè)SAE發(fā)生的概率和實(shí)際概率趨于一致,表明模型的區(qū)分度與準(zhǔn)確性均較高。故醫(yī)護(hù)人員依據(jù)構(gòu)建的模型對(duì)患者發(fā)生SAE的概率予以精準(zhǔn)預(yù)測(cè),并制定適宜的事前干預(yù)舉措,有望將SAE的發(fā)生概率降至最低。

綜上所述,根據(jù)APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分、大腦中動(dòng)脈PI、rScO2、動(dòng)脈血乳酸、ALT、白蛋白7項(xiàng)指標(biāo)構(gòu)建的列線圖模型可較好地預(yù)測(cè)膿毒癥患者發(fā)生SAE的概率,對(duì)于篩查出發(fā)生SAE的高風(fēng)險(xiǎn)者并制定恰如其分的干預(yù)措施有一定幫助。本研究納入病例僅來(lái)自單一中心,且未做外部驗(yàn)證,使研究結(jié)果的外推受到影響。故未來(lái)將針對(duì)上述缺陷做進(jìn)一步改進(jìn),以實(shí)現(xiàn)對(duì)SAE發(fā)生概率的有效預(yù)測(cè)。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

周航向、袁佳:課題設(shè)計(jì),文章撰寫(xiě)及修改;張倩、陶浚泠:資料收集整理,統(tǒng)計(jì)學(xué)分析;劉穎:數(shù)據(jù)分析,文章審核