雷艷花

(南華大學(xué)附屬長(zhǎng)沙中心醫(yī)院血液內(nèi)科,湖南 長(zhǎng)沙 410004)

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是由于漿細(xì)胞在骨髓內(nèi)異常增殖引起的惡性疾病,可引起血鈣增高、腎臟受損、貧血、骨質(zhì)破壞等癥狀,嚴(yán)重威脅患者生命安全[1]。臨床上常采用硼替佐米、環(huán)磷酰胺聯(lián)合地塞米松(VCD)藥物化療,MM患者機(jī)體內(nèi)漿細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生大量的免疫球蛋白,且蛋白酶體活性較高,而硼替佐米是一種可逆性蛋白酶體抑制劑,可破壞蛋白酶體活性,導(dǎo)致漿細(xì)胞生長(zhǎng)停滯和凋亡;地塞米松是腎上腺皮質(zhì)類(lèi)藥物,可起到較強(qiáng)的抗炎及免疫抑制的作用[2];環(huán)磷酰胺是廣譜抗腫瘤藥物,通過(guò)肝臟或腫瘤細(xì)胞內(nèi)被環(huán)磷酰氨酶或磷酸酶水解為磷酰胺氮芥,發(fā)揮抗腫瘤作用,但環(huán)磷酰胺易引起機(jī)體肝腎功能損傷,容易中斷治療[3]。沙利度胺是一種免疫抑制調(diào)節(jié)劑,具有免疫調(diào)節(jié)、抗血管生成的作用,其可通過(guò)減少腫瘤細(xì)胞中血管生成從而達(dá)到抗腫瘤的功效,且藥物不良反應(yīng)較少,故與硼替佐米、地塞米松聯(lián)合可能效果更好。本研究主要探討硼替佐米為主的化療方案治療新發(fā)MM的效果。

1 資料與方法

1.1一般資料:隨機(jī)選取南華大學(xué)附屬長(zhǎng)沙中心醫(yī)院2018年5月～2021年5月收治的81例新發(fā)MM患者為研究對(duì)象,分為對(duì)照組(n=40)與觀察組(n=41)。對(duì)照組男23例,女17例;年齡55～75歲,平均(66.31±7.41)歲;病程1～6個(gè)月,平均(3.52±0.52)個(gè)月;單克隆免疫球蛋白(M蛋白)類(lèi)型:IgG型17例,IgA型7例,IgD型4例,κ輕鏈型4例,λ輕鏈型7例,未分泌型1例;國(guó)際分期標(biāo)準(zhǔn)(ISS)分期:Ⅰ期6例,Ⅱ期13例,Ⅲ期21例。觀察組男24例,女17例;年齡55～75歲,平均(66.72±7.48)歲;病程1～6個(gè)月,平均(3.57±0.61)個(gè)月;M蛋白類(lèi)型:IgG型18例,IgA型7例,IgD型5例,κ輕鏈型3例,λ輕鏈型6例,未分泌型2例;ISS分期:Ⅰ期5例,Ⅱ期14例,Ⅲ期22例。兩組患者基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?；颊呒凹覍偻獠⒑炇鹬橥鈺?shū)。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合多發(fā)性骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)[4],且均接受硼替佐米為主的化療方案;②MM新發(fā)且既往未接受治療;③ISS分期:Ⅰ期～Ⅲ期。排除標(biāo)準(zhǔn):①對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者;②其他血液疾病者;③合并肝、腎等重要器官損傷。

1.2方法:兩組患者入院均予以常規(guī)檢查及治療。

對(duì)照組予以VCD藥物治療,具體用法如下:于治療第1天、第4天、第8天、第11天靜脈推注1.3 mg/m2硼替佐米(齊魯制藥,國(guó)藥準(zhǔn)字:H20183102,規(guī)格:3.5 mg);治療第1～8天靜脈滴注300 mg/m2環(huán)磷酰胺(江蘇盛迪,國(guó)藥準(zhǔn)字H32020856,規(guī)格0.5 g)+0.9% NaCl溶液500 ml;治療第1天、第2天、第4天、第5天、第8天、第9天、第11天、第12天口服地塞米松(天津力生制藥,國(guó)藥準(zhǔn)字H12020122,規(guī)格:0.75 mg),20 mg/次。觀察組予以硼替佐米、沙利度胺聯(lián)合地塞米松(VTD)方案治療,具體用法如下:口服沙利度胺100 mg/次,1次/d(常州制藥,國(guó)藥準(zhǔn)字:H32026130,規(guī)格50 mg);硼替佐米、地塞米松用法同對(duì)照組。12 d為1個(gè)療程,兩組患者共治療4個(gè)療程。

1.3觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):觀察兩組患者臨床療效、骨髓瘤指標(biāo)、內(nèi)皮因子水平及不良反應(yīng)發(fā)生率。①臨床療效:療效判定標(biāo)準(zhǔn)[5]:血清M蛋白及免疫固定電泳(IFE)監(jiān)測(cè)陰性,骨髓漿細(xì)胞數(shù)<5%,溶骨病變未增加為完全緩解;IFE監(jiān)測(cè)陽(yáng)性,其他指標(biāo)同完全緩解為非常好的部分緩解;血清M蛋白下降>50%,骨髓漿細(xì)胞數(shù)減小>50%為部分緩解;血清M蛋白下降25%～50%,骨髓漿細(xì)胞數(shù)減小25%～50%為疾病穩(wěn)定;血清M蛋白增加5 g/L以上,骨髓漿細(xì)胞數(shù)增加10%,溶骨病變?cè)黾踊驖{細(xì)胞瘤體積變大為疾病進(jìn)展?？傆行?(完全緩解+非常好的部分緩解+部分緩解)例數(shù)/總例數(shù)×100%。②骨髓瘤指標(biāo);治療前后抽取患者肘部靜脈血5 ml,采用全自動(dòng)血液生化分析儀(貝克曼,型號(hào):DxH800)酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清M蛋白、IFE、骨髓漿細(xì)胞、血清游離輕鏈(κ-λ)水平。③內(nèi)皮因子水平:治療前后抽取患者肘部靜脈血5 ml,采用全自動(dòng)血液生化分析儀(貝克曼,型號(hào):DxH800)酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清血管細(xì)胞黏附分子-1(sVCAM-1)、可溶性?xún)?nèi)皮細(xì)胞間黏附分子(sICAM-1)水平。④不良反應(yīng)發(fā)生率:治療期間,觀察兩組患者消化道反應(yīng)、周?chē)窠?jīng)炎、血液學(xué)毒性、感染、肝腎功能損害、乏力發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行χ2及t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1兩組臨床療效比較:治療后,觀察組總有效率高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2兩組骨髓瘤指標(biāo)比較:治療前,兩組血清M蛋白、IFE、骨髓漿細(xì)胞、血清游離輕鏈比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組均下降,且觀察組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組骨髓瘤指標(biāo)比較

2.3兩組內(nèi)皮因子水平比較:治療前,兩組sVCAM-1、sICAM-1比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組均下降,且觀察組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組內(nèi)皮因子水平比較

2.4兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較:治療期間,觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率[7.32%(3/41),消化道反應(yīng)1例,血液學(xué)毒性1例,乏力1例]低于對(duì)照組[25.00%(10/40),消化道反應(yīng)1例,周?chē)窠?jīng)炎1例,感染1例,肝腎功能損害5例,乏力1例],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.699,P=0.030)。

3 討論

MM多發(fā)于60～70歲,發(fā)病率男性高于女性。MM患者體內(nèi)大量漿細(xì)胞異常增生引起免疫球蛋白水平升高,導(dǎo)致機(jī)體免疫力下降、腎功能損傷、骨質(zhì)破壞等,臨床表現(xiàn)為貧血、骨痛、乏力、蛋白尿、慢性腎衰竭等,最終導(dǎo)致患者死亡[6]。近年來(lái),國(guó)內(nèi)外研究表明使用硼替佐米化療可改善MM臨床療效[7],故可應(yīng)用VCD化療方案治療MM患者。此方案可有效降低漿細(xì)胞增殖,延長(zhǎng)患者生存期,但由于MM患者體內(nèi)漿細(xì)胞異常增生,引起免疫功能紊亂,而環(huán)磷酰胺可引起機(jī)體免疫抑制,產(chǎn)生不良反應(yīng)[8]。沙利度胺可通過(guò)抵抗血管生成,以達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的目的,故與硼替佐米、地塞米松聯(lián)合應(yīng)用于MM患者療效可能更佳。

本研究結(jié)果說(shuō)明VTD化療方案應(yīng)用于MM患者可以提高臨床療效,降低骨髓瘤指標(biāo)水平。分析原因?yàn)榕鹛孀裘资且环N蛋白酶體抑制劑,可特異性地結(jié)合泛素-蛋白酶體系統(tǒng)位點(diǎn),阻斷蛋白酶生成,從而降低血清M蛋白生成,減少骨髓漿細(xì)胞生成;也可阻斷F-κB活化,減少骨髓瘤漿細(xì)胞與間質(zhì)細(xì)胞間的黏附,誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞凋亡;同時(shí)也可以調(diào)節(jié)炎性因子(IL-6、TNF-α)表達(dá),阻斷細(xì)胞在骨髓微環(huán)境中自分泌和旁分泌,抑制微血管生成,降低破骨細(xì)胞活性,從而減少溶骨病變[9]。地塞米松通過(guò)垂體-腎上腺軸發(fā)揮抗炎作用,可通過(guò)影響炎性介質(zhì)釋放,減輕機(jī)體炎性反應(yīng);沙利度胺是一種免疫調(diào)節(jié)劑,可抑制成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的分泌,減少腫瘤細(xì)胞血液供應(yīng)和增殖,最終抑制腫瘤新生血管的形成;同時(shí)也可直接抑制骨髓瘤細(xì)胞及基質(zhì)細(xì)胞增殖,促使腫瘤細(xì)胞凋亡。三者聯(lián)合可以起到良好的抗炎、抗腫瘤作用。這與楊晗春[10]的研究相似,VCD方案治療新發(fā)MM可以提高臨床療效,降低骨髓瘤指標(biāo)水平。

sVCAM-1與sICAM-1為細(xì)胞膜表面的糖蛋白分子,可由血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放,可促進(jìn)血管生成。研究顯示,高表達(dá)的sICAM-1和sVCAM-1可使MM患者體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞定植于遠(yuǎn)處器官組織,形成轉(zhuǎn)移瘤[11]。本研究表明VCD化療方案應(yīng)用于MM患者可以調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮因子水平?？赡茉?yàn)樯忱劝房梢砸种苨VCAM-1與sICAM-1因子表達(dá),降低血管內(nèi)皮因子的血濃度,減少骨髓微環(huán)境血管生成,從而減少瘤細(xì)胞血液供應(yīng),而抑制腫瘤細(xì)胞生成。

本研究說(shuō)明VTD化療方案應(yīng)用于MM患者可以降低不良反應(yīng)發(fā)生率,可能原因?yàn)榄h(huán)磷酰胺產(chǎn)生不良反應(yīng)的產(chǎn)物為丙烯醛,其可誘導(dǎo)細(xì)胞蛋白質(zhì)羰基化,代謝途徑為修飾肝臟中谷胱甘肽巰基形成巰基尿酸,最后經(jīng)腎臟排出,因此其對(duì)肝腎功能影響較大[12]。沙利度胺可通過(guò)抑制表皮生長(zhǎng)因子受體/細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶信號(hào)通路降低對(duì)腎臟的損傷,同時(shí)減少干細(xì)胞損傷,減輕血液學(xué)毒性[13],因此可有效降低不良反應(yīng)發(fā)生率。