劉 瑛,黃 念,李秋波

(荊門市第一人民醫(yī)院腫瘤科,湖北 荊門 448000)

近年來,肺癌在全球各國的發(fā)病率和病死率呈逐年上升趨勢,且以非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)[1]為主,占比達(dá)到了80%～90%。NSCLC通常發(fā)病隱匿,進展快,約80%的患者確診時已為晚期,無法實施手術(shù)治療,為延長患者的生存時間,提高生存質(zhì)量,化療成為晚期NSCLC主要治療手段[2]。何曉華[3]研究結(jié)果顯示,我國40%～50%的NSCLC患者會出現(xiàn)以下變化,即所謂的表皮生長因子受體(EGFR)基因突變。近年來,分子靶向治療開始用于臨床,具有特異性高,不良反應(yīng)發(fā)生率低等優(yōu)點,成為治療惡性腫瘤重要方法。表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)便屬于其中較為常見的方法,使肺癌轉(zhuǎn)移靶向治療藥物的臨床研究不斷增加,且療效顯著[4]。?？颂婺崾俏覈?011年完全自主研發(fā)的小分子靶向抗癌藥物,其以表皮生長因子激酶為靶標(biāo),在治療晚期NSCLC方面效果明顯,與第一代EGFR-TKI藥物吉非替尼療效相似,且不良反應(yīng)更少。奧西替尼是全球首個批準(zhǔn)上市的第3代EGFR-TKIs,對晚期肺癌患者耐藥后的治療效果非常明顯。本研究探討奧西替尼對比?？颂婺嵩趹?yīng)對EGTR突變轉(zhuǎn)移性NSCLC的實際作用。

1 資料與方法

1.1一般資料:選擇2018年1月～2019年1月在我院診斷為晚期NSCLC患者100例,采取隨機數(shù)字法的方式將其分為對照組和研究組各50例。對照組男31例,女19例;年齡42～74歲,平均(60.27±3.08)歲;EGFR突變:16例18G719X突變,15例19delete突變,19例21L855R突變;TNM分期:21例Ⅲb期,29例Ⅳ期;腫瘤直徑0.85～7.39 cm,平均(4.46±0.20)cm。研究組男29例,女21例;年齡50～69歲,平均(60.88±2.95)歲;EGFR突變:17例18G719X突變,15例19delete突變,18例21L855R突變;TNM分期:20例Ⅲb期,30例Ⅳ期;腫瘤直徑0.84～7.42 cm,平均(4.50±0.19)cm?；颊呒凹覍賹υ撗芯績?nèi)容知情同意,且本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批,兩組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范》[5]中NSCLC標(biāo)準(zhǔn),并經(jīng)病理檢查確診;②基因檢測有EGFR突變;③TNM分期為Ⅲ/Ⅳ期;④KPS>65分,預(yù)計生存期≥3個月;⑤經(jīng) CT或MRI有可測量病灶,顯示有轉(zhuǎn)移灶者。排除標(biāo)準(zhǔn):①非肺部原發(fā)性腫瘤或合并多臟器轉(zhuǎn)移;②凝血功能異常、伴有自身免疫疾病者;③放棄治療或中轉(zhuǎn)上級醫(yī)院者;④長期應(yīng)用激素;⑤失訪、未簽署知情同意書或因其他疾病或意外死亡者。

1.2方法:對照組采用鹽酸埃克替尼片治療。每次取鹽酸?？颂婺崞?貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20110061)一線治療,口服125 mg/次,3次/d,直至疾病進展或不能耐受。研究組采用甲磺酸奧希替尼片治療。每次取甲磺酸奧希替尼片(AstraZeneca AB,進口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)JX20160397)一線治療,患者口服80 mg/次,1次/d,21 d為1個療程,共4個療程。分子靶向治療過程中每3～4周檢查MRI或CT,并叮囑患者每2～3個月完成1次復(fù)查。采用門診或電話隨訪,隨訪25個月,隨訪期間記錄患者的疾病進展及生存狀況。

1.3觀察指標(biāo):①臨床治療效果:近期療效:按照2000年實行的RECIST1.1,即實體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1?？陀^緩解率(ORR)[完全緩解(CR)+部分緩解例數(shù)]/總例數(shù)×100%;疾病控制率(DCR)=[ORR例數(shù)+疾病穩(wěn)定(SD)例數(shù)][6]。②生存質(zhì)量:兩組治療前、治療4個療程后采用肺癌患者生活質(zhì)量測定量表(FACT-L)分別從以下5個維度加以評估,共涉及條目數(shù)量為36,得分越低生活質(zhì)量越高;③不良反應(yīng):參照NCI-CTC 3.0毒性分級標(biāo)準(zhǔn)對不良反應(yīng)進行評價[7]。④生存率包含兩類:其一是無進展生存率(FPS);其二是總生存率(OS)。FPS是指由治療開始直到有任意客觀證據(jù)證實病情出現(xiàn)進展或最后一次隨訪。OS是指從確診時刻起至死亡或末次隨訪時間。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析:采用SPSS22.0軟件進行χ2及t檢驗。

2 結(jié)果

2.1兩組治療效果比較:與對照組相比,研究組ORR率(60.00%)與DCR率(82.00%)都較高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床治療效果比較[n(%),n=50]

2.2兩組患者生存質(zhì)量評分比較:治療前兩組生活質(zhì)量評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療4個療程后兩組生活質(zhì)量評分比治療前提高明顯,且在以下幾個方面的評分高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),其一是生理狀況、其二是社會/家庭狀況、其三是情感狀況、其四是功能狀況、其五是附加關(guān)注情況。見表2。

表2 兩組治療前后生存質(zhì)量評分比較(分,

2.3兩組不良反應(yīng)比較:研究組惡心、食欲缺乏、腹瀉、皮疹、貧血的發(fā)生率均明顯低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);兩組甲溝炎、便秘、間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)比較[n(%),n=50]

2.4兩組生存率比較:兩組隨訪8個月、16個月FPS與OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);研究組隨訪25個月FPS與OS高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表4。研究組患者中位FPS為(15.38±1.95)個月、中位OS(17.93±2.14)個月長于對照組[FPS(10.68±1.42)個月、中位OS(12.25±2.10)個月],差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表4 兩組生存率比較[n(%),n=50]

3 討論

GFR是一種具有酪氨酸激酶活性跨膜糖蛋白,其能夠同特定受體發(fā)生反應(yīng),并激活下游的信號傳導(dǎo)通路,最終實現(xiàn)對細(xì)胞增殖以及分化功能的控制。NSCLC患者EGFR基因突變,上述突變均能造成酪氨酸激酶活化異常,導(dǎo)致細(xì)胞生物學(xué)行為異常,呈現(xiàn)出過度表達(dá)狀態(tài),導(dǎo)致正常組織細(xì)胞侵襲性增殖生長,最終形成NSCLC;EGFR基因突變還會使腫瘤細(xì)胞的侵襲性增加,提高腫瘤轉(zhuǎn)移、擴散的風(fēng)險。EGFR突變主要集中在18、19、20、21四個外顯子,且19外顯子突變及21外顯子突變最為常見,約占所有突變的90%[8]。因此,重視EGFR突變轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者治療,能夠起到較好的改善患者預(yù)后作用。近年來,奧西替尼在EGFR突變轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者中得到應(yīng)用,且效果理想。本研究結(jié)果看出,奧希替尼能提高EGFR突變轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者治療效果,利于患者恢復(fù)。奧西替尼屬于一種高效選擇性EGFR突變體抑制劑,對于外顯子19缺失型EGFR、L858R/T790M EGFR與野生型EGFR均具有良好的效果,廣泛用于非小細(xì)胞晚期肺癌患者中,具有明顯的治療效果。本研究結(jié)果看出,奧西替尼有助于提高EGFR突變轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者生活質(zhì)量,且多數(shù)患者可從中獲益。

近年來,圍繞NSCLC不管是在發(fā)病的分子生物學(xué)機制方面,還是在癌細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路方面,均取得了較為豐富的研究成果。與此同時,在臨床領(lǐng)域醫(yī)師對于EGFR基因突變也有了更為深入的認(rèn)識。從分布層面上來看,EGFR集中在細(xì)胞膜上,屬于糖蛋白范疇,同時也是HER/Erbb家族成員,可以同相關(guān)受體結(jié)合,通過這種方式激活下游信號,借助于此來實現(xiàn)對細(xì)胞功能的調(diào)控。通過查找NSCLC患者相關(guān)資料可知,普遍存在EGFR基因突變問題,與此同時該基因出現(xiàn)了過表達(dá),可以對正常細(xì)胞產(chǎn)生誘導(dǎo)作用,進而導(dǎo)致正常細(xì)胞癌變,又或者是使得腫瘤細(xì)胞侵襲性得以提升。由此可知,將分子靶點確定為突變EGFR基因,開展針對性靶向治療便是EGFR突變轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌治療的重點與靶點。而奧西替尼是高效選擇性EGFR突變體抑制劑,對外顯子19缺失性EGFR、L858R/T790M EGFR和野生型EGFR均具有良好的效果。同時,針對AZD-9291能研發(fā)針對非小細(xì)胞肺癌晚期的肺癌藥物、治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者的口服用藥,多數(shù)患者能從中獲益。現(xiàn)代藥理結(jié)果表明[9]:奧西替尼對于攜帶EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株具有較強的抗腫瘤作用,在臨床濃度下該藥物能抑制HER2、HER3及HER4生物學(xué)活性,可降低不良反應(yīng)發(fā)生率。本研究結(jié)果看出,奧西替尼治療EGFR突變轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌安全性較高,能降低不良反應(yīng)發(fā)生率,有助于提高患者治療耐受性與依從性。

奧西替尼治療EGFR突變轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者,能選擇性的與EGFR胞內(nèi)區(qū)酪氨酸激酶域的ATP結(jié)合位點,阻斷EGFR的自身磷酸化,通過抑制RAS/RAF/MAPK、PI3K-AKt等下游信號通路,達(dá)到促進腫瘤細(xì)胞凋亡的目的[10]。同時,奧西替尼對EGFR突變型肺癌具有高度選擇性,是一種有效的分子靶向治療藥物[11]。本研究結(jié)果看出,奧西替尼用于EGFR突變轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者中,能延長患者生存期,提升患者總生存率。但是,由于EGFR突變轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者病情變化較快,治療過程中其效果受到的影響因素較多,應(yīng)加強患者生命體征監(jiān)測,對于出現(xiàn)異?；颊?可降低藥物劑量或停止用藥。同時,治療過程中加強患者基礎(chǔ)疾病干預(yù),以鞏固治療效果,延長患者壽命[12]。

綜上所述,與?？颂婺嵯啾?采用奧西替尼治療EGFR突變轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的臨床效果更為顯著,不良反應(yīng)總體發(fā)生率較低,無進展生存率及總生存率均較高,有助于提高患者生活質(zhì)量。