李姝蒙 陳芋屹 吳桐桐 于明薇 楊國(guó)旺

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京 100029；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，北京 100010

肺癌是全球高發(fā)的癌種，2020 年肺癌發(fā)病率占新發(fā)癌癥數(shù)的11.4%，死亡率占18%，位居榜首[1]。小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）占肺癌的13%～17%，具有侵襲性強(qiáng)、早期易轉(zhuǎn)移擴(kuò)散等特征[2]。廣泛期小細(xì)胞肺癌（extensive stage small cell lung cancer，ES-SCLC）指病變超過一側(cè)胸腔，約70%的SCLC 患者在初診時(shí)即被確診為廣泛期[3]。ES-SCLC 目前西醫(yī)一線以化療聯(lián)合免疫治療為主，放療主要針對(duì)有局部癥狀或腦轉(zhuǎn)移的患者，而靶向治療主要集中在復(fù)發(fā)后[4]。ES-SCLC 雖然初始治療敏感，但極易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，中位生存期（median overall survival，mOS）約10 個(gè)月，5年生存率不足2%，預(yù)后較差，且多數(shù)患者難以耐受治療相關(guān)不良反應(yīng)[5]。中醫(yī)藥在聯(lián)合西醫(yī)治療時(shí)具有穩(wěn)定腫瘤體、增效減毒、延緩耐藥等作用，但目前的臨床應(yīng)用尚未充分發(fā)揮中醫(yī)藥的一線治療效益?，F(xiàn)對(duì)ES-SCLC 的西醫(yī)及中西結(jié)合一線治療相關(guān)臨床研究進(jìn)行總結(jié)歸納，以期為臨床上中醫(yī)藥作為一線方案盡早介入ES-SCLC 的治療提供理論參考。

1 ES-SCLC 的西醫(yī)一線治療現(xiàn)狀

1.1 ES-SCLC 的一線放化療治療

2023 年ES-SCLC 的一線化療方案仍以EC 方案（依托泊苷聯(lián)合卡鉑）、EP 方案（依托泊苷聯(lián)合順鉑）為首選，其他可選方案包括IP 方案（伊立替康聯(lián)合順鉑）、IC 方案（伊立替康聯(lián)合卡鉑），而EL 方案（依托泊苷聯(lián)合洛鉑）（Ⅱ級(jí)推薦）可用于不適合EP 方案的患者，以降低惡心、嘔吐、腎毒性等不良反應(yīng)[6]。一線化療有效的SCLC 患者可考慮行腦預(yù)防治療，如果化療有效、轉(zhuǎn)移可控且基礎(chǔ)狀況較好者，可進(jìn)行胸部病灶放療。對(duì)于局部癥狀較重或伴有癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者，可行放療聯(lián)合化療治療。

1.2 ES-SCLC 的免疫治療

2018 年IMpower133 試驗(yàn)[7]首次提出阿替利珠單抗可顯著延長(zhǎng)患者的無進(jìn)展生存期（progress free survival，PFS）及OS[8-9]；2019 年CASPIAN 研究提示度伐利尤單抗治療ES-SCLC 效果明顯，由此開創(chuàng)了免疫治療新時(shí)代[10]。但后續(xù)展開的PD-1 抑制劑的研究[11-12]獲益不顯著，直到2022 年ASTRUM-005 研究提示我國(guó)自主研發(fā)的PD-1 抑制劑斯魯麗單抗取得了mOS及PFS 的獲益，重新定義了PD-1 抑制劑的地位[13]。2022 年5 月，CAPSTONE-1 研究提示PDL-1 抑制劑阿得貝利單抗能顯著延長(zhǎng)mOS，我國(guó)在免疫治療方面成果再創(chuàng)新高[14]。免疫化療治療前景廣闊，但存在效果不穩(wěn)、難以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療等挑戰(zhàn)。目前部分免疫聯(lián)合抗血管藥[15]、雙免治療、靶免治療等研究正在展開，以期聯(lián)合治療能改變腫瘤免疫微環(huán)境，提高免疫藥的效果。在精準(zhǔn)治療方面，SCLC 不同于非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）一樣有敏感的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物，積極尋找較PDL-1、腫瘤突變負(fù)荷等更為準(zhǔn)確的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物，篩選適合化免的優(yōu)勢(shì)人群，是目前亟待解決的問題。

1.3 ES-SCLC 的靶向治療

SCLC 的激酶基因突變可能性較低，遺傳變異復(fù)雜，吉非替尼等在NSCLC 中廣泛應(yīng)用的靶向藥在SCLC 的治療中表現(xiàn)不佳。DLL3 的抗體-藥物偶聯(lián)物Rova-T 為SCLC 靶向治療的先驅(qū)，TRINIT 研究提示Rova-T 雖有效率不高，且不良反應(yīng)多發(fā)，但有一定的OS 獲益[16]。ES-SCLC 的靶向研究如ALTER1202 等[17]多集中在二三線，目前部分安羅替尼聯(lián)合化免一線治療的研究正在開展中。隨著精準(zhǔn)治療發(fā)展，未來應(yīng)積極探索SCLC 亞型（包括SCLC-A 型/N 型/P 型/I 型等[18]）中的關(guān)鍵信號(hào)通路，有助于尋找新靶點(diǎn)和靶向治療策略，有利于深入研究?jī)?yōu)化及個(gè)性化的療法，擴(kuò)大治療獲益。

2 中醫(yī)藥對(duì)ES-SCLC 的認(rèn)識(shí)

2.1 病因病機(jī)

中醫(yī)古籍中無ES-SCLC 之記載，根據(jù)其病癥特點(diǎn)可歸于肺積、息賁、喘證、咳嗽、咯血等范疇。中醫(yī)認(rèn)為肺癌全身屬虛，局部屬實(shí)，“虛”指肺、脾、腎等臟腑虛衰及氣血陰陽虛損[19]，“實(shí)”指痰熱瘀毒等郁阻于肺，久則釀生癌毒積塊[20]。中醫(yī)各家對(duì)SCLC 的病因病機(jī)眾說紛紜，霍介格教授認(rèn)為伏毒蘊(yùn)肺是SCLC 的核心病機(jī)[21]，郁仁存教授、林洪生教授等認(rèn)為邪毒是SCLC的重要病因，其病機(jī)主要是正氣內(nèi)虛、邪毒侵肺、痰瘀內(nèi)結(jié)，病位主要在肺、脾、腎三臟[22-23]。綜上，SCLC 毒邪較盛，易于流竄，病性以痰瘀毒結(jié)為主，正虛貫穿疾病始終，是SCLC 發(fā)生和進(jìn)展的根本原因。相較于NSCLC，治療SCLC 時(shí)在益氣養(yǎng)精的基礎(chǔ)上，需要加重抗癌祛邪力度。該病證型復(fù)雜，且多配合西醫(yī)放化療，證型變化多端，故臨床辨證論治時(shí)應(yīng)隨證診治。

2.2 治則治法

中醫(yī)論治ES-SCLC 主要有以下經(jīng)驗(yàn)：①扶正以固本。徐振曄教授、花寶金教授提出益氣養(yǎng)精、扶正培本需貫穿始終[24-26]；李杰教授主張健脾補(bǔ)腎充實(shí)髓海，預(yù)防骨轉(zhuǎn)移及腦轉(zhuǎn)移[27]。②加重抗癌祛邪力度。SCLC較其他類型肺癌邪毒更亢盛，林洪生教授認(rèn)為除扶正固本外應(yīng)時(shí)時(shí)注意清源防變[22]；郁仁存教授提出應(yīng)該加大抗癌劑量，當(dāng)緩解至正虛為主時(shí)再予扶正[23]；王笑民教授臨證常用龍蛇羊泉湯、蓮舌解毒湯抗癌解毒，化痰祛瘀[28]。對(duì)于“癌毒”較強(qiáng)或可能轉(zhuǎn)移者，加大半枝蓮、白花蛇舌草劑量至60 g，甚或90～120 g。徐振曄教授提出應(yīng)加重清熱解毒散結(jié)力度，山慈菇、蛇六谷等可用至45 g[24]。③分階段施治?；▽毥鸾淌谡J(rèn)為放化療階段當(dāng)和胃降逆，滋補(bǔ)肝腎，解毒增效[25]。放化療后當(dāng)培土生金，活血解毒，減少?gòu)?fù)發(fā)。霍介格教授提出疾病的不同階段應(yīng)結(jié)合病情，酌情聯(lián)合益氣扶正之品，扶正而不留邪[21]。

3 中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)一線治療ES-SCLC 的研究進(jìn)展

3.1 中醫(yī)藥聯(lián)合放化療一線治療ES-SCLC

中醫(yī)藥聯(lián)合放化療一線治療之間的作用主要體現(xiàn)：①增強(qiáng)療效，延長(zhǎng)生存期。一項(xiàng)meta 分析[29]提示中藥一線聯(lián)合化療能提高客觀緩解率；介睿崢等[30]研究提示中醫(yī)藥一線聯(lián)合化療有利于提高PFS。②減輕毒副作用。肖獻(xiàn)輝等[31]發(fā)現(xiàn)艾灸足三里+EC 方案可改善骨髓抑制及貧血。③改善證候，提高免疫。薛美平等[32]研究提示中藥辨證治療IC 化療后的患者可提高體力及中醫(yī)證候評(píng)分；溫艷艷[33]研究提示康艾注射液+IC方案可增加免疫細(xì)胞。此外，我團(tuán)隊(duì)開展的大型研究[34]已結(jié)束入組，后期結(jié)果也將提供新的循證參考。

3.2 中醫(yī)聯(lián)合免疫/靶向治療ES-SCLC

目前中醫(yī)藥聯(lián)合免疫/靶向治療ES-SCLC 的臨床研究相對(duì)較少。孫一丹[35]回顧性研究提示“扶正解毒祛瘀法”聯(lián)合序貫治療SCLC 對(duì)比單純免疫/靶向/化療，具有明顯生存優(yōu)勢(shì)。在免疫治療方面，前期Shao等[36]體外研究顯示中醫(yī)聯(lián)合免疫有抑瘤作用。中醫(yī)“扶正解毒祛瘀法”貫穿腫瘤防治始終，中醫(yī)藥可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞免疫應(yīng)答，逆轉(zhuǎn)及重塑腫瘤免疫抑制微環(huán)境[37]，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)免疫治療殊途同歸。針對(duì)該特點(diǎn)，應(yīng)充分發(fā)揮中醫(yī)藥雙向調(diào)節(jié)免疫、多靶點(diǎn)作用等優(yōu)勢(shì)，以指導(dǎo)臨床實(shí)踐及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)。同時(shí)應(yīng)積極篩選優(yōu)勢(shì)人群，探索中醫(yī)聯(lián)合免疫治療的優(yōu)化策略。在靶向治療方面，研究集中在中藥對(duì)腫瘤細(xì)胞及血管生成的抑制作用、增效及減輕皮疹等不良反應(yīng)的作用方面[38]。部分研究在探索中醫(yī)藥聯(lián)合靶向藥在一線化療后維持治療的應(yīng)用，期待研究結(jié)果帶來中醫(yī)藥在靶向治療中的循證依據(jù)。

3.3 中醫(yī)主導(dǎo)治療ES-SCLC

中醫(yī)主導(dǎo)治療ES-SCLC 集中在一線放化療后的維持治療階段，可延長(zhǎng)患者生存期，改善中醫(yī)證候及生活質(zhì)量等[39]。ES-SCLC 后期多有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，且難以耐受反復(fù)放化療，此時(shí)便可最大化發(fā)揮中醫(yī)藥治療優(yōu)勢(shì)。除了辨證論治改善證候外，部分具有細(xì)胞毒作用的中藥還可通過抑制腫瘤生長(zhǎng)增殖、提高機(jī)體免疫來增強(qiáng)抗病。研究表明，mPFS 與中藥應(yīng)用呈劑量/時(shí)間效應(yīng)，服用中藥超3 個(gè)月患者較少于3 個(gè)月者的mPFS 明顯延長(zhǎng)，提示中醫(yī)藥應(yīng)提早介入，充分發(fā)揮中醫(yī)藥的治療效益[40]。

4 小結(jié)與展望

ES-SCLC 的中醫(yī)治療適用各階段，為充分發(fā)揮中醫(yī)藥治療效益，可一線治療時(shí)盡早聯(lián)合中醫(yī)藥使用。中醫(yī)聯(lián)合西醫(yī)一線治療作用體現(xiàn)：①在放化療方面，中醫(yī)藥一線聯(lián)合能增效減毒，改善患者的近期及遠(yuǎn)期生存及療效，提高免疫力等。中醫(yī)藥辨證論治的個(gè)體化治療愈發(fā)體現(xiàn)出難以替代的優(yōu)勢(shì)，有一定的可行性及必要性。②在免疫治療方面，中醫(yī)藥“扶正治癌”，可以重塑腫瘤免疫抑制微環(huán)境，能協(xié)助提高機(jī)體免疫力、提高生活質(zhì)量，與現(xiàn)代免疫治療理念不謀而合。隨著免疫學(xué)、中醫(yī)方劑及單藥的機(jī)制研究深入開展，相關(guān)機(jī)制有望得到進(jìn)一步詮釋。③在靶向治療方面，多集中在二三線及復(fù)發(fā)后，中藥聯(lián)合治療能顯著降低皮疹等靶向治療毒副作用，又能協(xié)助靶向治療完成，延長(zhǎng)耐藥。后期應(yīng)針對(duì)SCLC 積極開展大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、篩選優(yōu)勢(shì)人群，助力中醫(yī)藥在ES-SCLC靶向治療中的臨床應(yīng)用。④在中醫(yī)主導(dǎo)治療方面，重點(diǎn)對(duì)象為不適合或不接受化療、免疫及靶向治療的患者，可發(fā)揮中醫(yī)藥改善證候及生活質(zhì)量，延長(zhǎng)遠(yuǎn)期生存等作用，為該部分患者提供可供選擇的治療方案。綜上，中醫(yī)治療不應(yīng)該只作為西醫(yī)治療失敗后的備用選擇，臨床應(yīng)用中醫(yī)藥應(yīng)盡早介入ES-SCLC 的一線治療，做到全程參與，才能充分發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合治療的最大效益。

雖然中醫(yī)學(xué)在ES-SCLC 聯(lián)合治療中的模式已初步建立，但仍存在許多局限性：①多數(shù)研究試驗(yàn)樣本量整體偏小、評(píng)價(jià)方法科學(xué)性不足、干預(yù)方案及實(shí)施各異等。②肺癌辨證分型缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，存在醫(yī)師個(gè)體化差異。后期開展研究時(shí)應(yīng)注重評(píng)價(jià)方法的科學(xué)性及影響因素的控制，如干預(yù)措施、中醫(yī)藥干預(yù)時(shí)間及劑量分層；同時(shí)應(yīng)注重研究層次的深入，針對(duì)研究結(jié)果對(duì)中醫(yī)證型及方藥進(jìn)行循證優(yōu)化、對(duì)核心證型及有效復(fù)方展開單獨(dú)研究等。筆者期冀ES-SCLC 在采取一線放化療、免疫等治療方案的同時(shí)，盡早聯(lián)合中醫(yī)藥治療，充分發(fā)揮中醫(yī)藥改善遠(yuǎn)期生存、增效減毒的治療效益，形成現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式互補(bǔ)的中醫(yī)聯(lián)合治療模式，也應(yīng)是研究者前進(jìn)的主要方向。