趙 玥,焦晴晴,錢齊宏

(蘇州大學附屬第一醫(yī)院皮膚科,江蘇 蘇州 215006)

慢性自發(fā)性蕁麻疹(CSU)是指由于已知或未知原因,自發(fā)出現風團、血管性水腫或兩者兼有>6周。實驗室檢查可呈現出血清免疫球蛋白E(IgE)值低,外周血嗜堿性粒細胞減少或無,并且可查到抗FcεRIα及抗1gE功能性自身抗體等情況[1]。根據CSU風團皮膚中發(fā)現的白細胞介素(IL)-4和患者血漿中發(fā)現的IL-17等,發(fā)現了T細胞因子參與CSU發(fā)病的證據。此外,靶向T細胞因子治療藥物的有效性已被證實。但鑒于目前CSU中尚未發(fā)現特定類型的T細胞因子,故本文將對與慢性自發(fā)性蕁麻疹發(fā)病相關的T細胞因子進行綜述,并通過分析作用機制和探討治療機制,以期為臨床醫(yī)師和相關科研工作者認識慢性自發(fā)性蕁麻疹提供參考。本次研究經過本院醫(yī)學倫理委員會同意。

1 T細胞因子在CSU中作用的相關研究

T淋巴細胞是細胞免疫系統(tǒng)中的主要效應細胞,它主要發(fā)揮著產生細胞因子功能。根據細胞異質性可分為Th1、Th2、Th17、Th9、Th22、調節(jié)T細胞(Treg)、輔助濾泡性T細胞(Tfh)和濾泡調節(jié)性T細胞(Tfr)等等,因此,構成了T細胞因子網絡中,而參與著各種各樣的自身免疫反應,以下將具體討論各類T細胞因子在CSU中的作用及相關機制,見表1。

表1 CSU發(fā)病中T細胞的直接證據

1.1Th1細胞因子:Th1主要產生干擾素(IFN)-γ、IL-2、腫瘤壞死因子(TNF)-α等促炎因子,因此在53%的血液中檢測到IFN-γ[2];在皮膚中檢測到高表達的IL-2和TNF-α,均說明了Th1細胞因子參與CSU炎性反應的過程,而該過程IL-2依賴于JAK-STAT信號通路[3],TNF-α則是通過增加循環(huán)中sTNF-R1和sTNF-R2濃度而激活參與CSU的通路[4]。此外CSU疾病易感性的增加,也與DNA中IL-2單核苷酸多態(tài)性有明確關系[5]。

1.2Th2細胞因子:IL-4和IL-5作為Th2細胞代表性的細胞因子,它們在風團皮膚中增加,一方面可維持Th2免疫通路,另一方面可促進活化T細胞誘導的IgE合成和FcεRIα的表達[6]。此外在CSU患者血液及皮膚組織中均檢測出的高水平IL-6,這可能與sgp130上調產生的補償機制有關[7]。另外由于組織損傷及病原體識別作用,Th2反應也可由IL-33、IL-25及胸腺基質細胞生成素(TSLP)引起,且在小鼠實驗中已經證實了其廣泛的促炎作用,因此在CSU中不難發(fā)現IL-33、IL-25、TSLP的增加[8]。因此,可以認定Th2細胞因子通過參與肥大細胞活化、促炎及血管滲漏等過程而作用于CSU。

1.3Th17細胞因子:而研究IL-17的高表達,強調了T細胞介導記憶功能而發(fā)揮細胞毒作用,并且有研究表明該過程是通過信號素(Sema)5A驅動了T細胞及NK細胞增殖并增加IL-17的分泌[9],因此可以肯定Th17細胞因子在CSU中的作用。另外,在Th17細胞中起維持、存活和激活作用的IL-23,在CSU血清中也呈現升高態(tài)勢,該機制可能是通過直接誘導IL-17產生和募集早期的中性粒細胞,從而引發(fā)對病原體損傷或早期炎性反應的免疫反應[10]。

1.4Th9細胞因子:Th9細胞因子IL-19在Jak1刺激可誘導Th17細胞增殖[11],從而通過Th17細胞發(fā)揮致病作用。另外在Feng等人建立的小鼠模型中發(fā)現了IL-9可激活JAK/STAT信號通路,促進CSU發(fā)育[12]。

1.5Th22細胞因子:通過Chen等[3]人對CSU患者的血清研究,發(fā)現Th22相關細胞因子(IL-22)在自體血清皮膚試驗(ASST)陽性患者中表達水平升高,且整體細胞因子水平在皮膚點刺試驗(SPT)陽性患者中有顯著豐富度。

1.6Treg細胞因子:羅浩杰等[13]人通過比較同組CSU活動期血清TGF-β和IL-17、IL-21的水平,證明了Treg細胞因子與CSU有關,具體機制可能是由于TGF-β誘導Treg細胞表達Foxp3并抑制RORγt,進而抑制Th17細胞分化的結果。

1.7Tfh細胞和Tfr細胞因子:已知,Tfh細胞和Tfh/Tfr比率在CSU中循環(huán)中增加且與疾病活動度相關,該結果是通過與Tfh細胞的伴隨表達激活生發(fā)中心,形成活化B細胞,Tfr細胞則與IL-21抵抗從而限制Tfh細胞發(fā)揮作用[14]。

然而我們并不知道這些T細胞因子在CSU中發(fā)揮的具體作用,但隨著更多的細胞因子的發(fā)現,T淋巴細胞因子網絡交織交融在CSU中作用顯得極為明確,如IL-1β不僅可以參與Th1、Th17細胞的擴增,還能誘導Treg細胞下調[15];因此了解T細胞因子治療或是預防CSU也迫在眉睫。

2 T細胞因子相關CSU治療機制

2.1環(huán)孢素:作為免疫調節(jié)性藥物的環(huán)孢素(CsA),其治療CSU機制依賴于:抑制鈣調神經磷酸酶活性,從而導致IL-2、IL-3、IL-4、TNF-α及其他炎性細胞因子的產生受損[16],以抑制活化T淋巴細胞。

2.2奧馬珠單抗:奧馬珠單抗作為第一個獲批用于治療H1癥狀持續(xù)存在的CSU患者的藥物,Rauber等人[17]通過對其治療前后T細胞因子頻率的檢測,發(fā)現首次治療后IL-10、IL-31、IFN-γ分泌即減少,且此類細胞因子與CSU臨床改善相關。

2.3潛在治療方法:目前針對CSU的靶向藥物包括正進行臨床試驗的canakinumab(抗IL-1)、以及被證實有效的抗IL-5 mAb、抗IL-4/IL-13mAb等[18]。此外間充質干細胞(MSCs)替代療法,通過抑制Th1、Th2、Th17細胞因子,激活Treg細胞,可能成為治療難治性CSU另一有效方法[19]。

3 討論

目前有關T細胞因子在CSU發(fā)病機制中的研究仍在繼續(xù),從圖中也可發(fā)現多種細胞因子在皮膚活檢及血液中的表達增加,如IL-4、IL-5、IFN-γ等,由此可以直觀地總結出在CSU患者中混合T細胞因子模式的存在,其機制包括但不限于細胞因子間的炎性通路激活、誘導炎性介質活化及基因表達調控等,但與CSU亞型、活性、病程及預后之間的相關性仍有待進一步研究。同時,部分T細胞因子,如IL-1、IL-8、IL-13、IL-15及IL-21在CSU中的作用尚不充分,但仍有可能影響未來生物療法的研究。同時現有的慢性自發(fā)性蕁麻疹的治療中也可以發(fā)現大量T細胞因子的影子,如環(huán)孢素和奧馬珠單抗治療可降低細胞因子水平,T細胞因子相關免疫制劑的應用,間充質干細胞改變T細胞因子水平的前景等。因此,盡管T細胞因子的具體作用機制尚未明確,但是通過討論T細胞因子在CSU中的貢獻,奠定了T細胞因子作為CSU靶向治療的基礎。