劉艷石,任 花,黃金娟,張寶柱,賈曉穎

(1.天津市寧河區(qū)中醫(yī)醫(yī)院腎病科,天津 300000;2.天津市寧河中醫(yī)醫(yī)院針灸科,天津 300000)

特發(fā)性膜性腎病(IMN)又叫原發(fā)性膜性腎病,是排除繼發(fā)因素(如風濕類疾病、病毒性肝炎、惡性腫瘤等)后的膜性腎病。近些年多地流行病學調查提示IMN 發(fā)病率正在逐漸增加,甚至有年輕化趨勢[1-2]。2012年改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)為臨床治療IMN 提供了指導性意見,其中他克莫司方案由于其具有僅需口服用藥使用方便,患者醫(yī)從性好的優(yōu)點在臨床得到了較為廣泛的應用,但是該方案也存在復發(fā)率和治療費用均較高的不足[3],國內醫(yī)生一直為解決這個難題尋找解決方案。由于近幾十年雷公藤治療各類型腎炎取得了良好的臨床療效,積累了大量的臨床數據,所以雷公藤聯合他克莫司治療特發(fā)性膜性腎病成為國內醫(yī)生的試探性選擇。本研究對雷公藤聯合他克莫司治療IMN的臨床報道進行Meta分析。

1 資料與方法

1.1文獻檢索策略:中文數據庫檢索中國知網、萬方數據庫、維普中文期刊數據庫、中國生物醫(yī)學文獻數據庫,英文數據庫檢索Pubmed、Cochrane數據庫。本次研究經過本院醫(yī)學倫理委員會同意,檢索年限為建庫至2021年12月31日。中文檢索詞包括“雷公藤多甙”“雷公藤多苷”“雷公藤總苷”“雷公藤”;“他克莫司”;“特發(fā)性膜性腎病”“原發(fā)性膜性腎病”;“隨機對照試驗”“隨機對照實驗”“隨機對照研究”。英文檢索詞“Tripterygium glycosides”“Tripterygium wilfordii”“Tacrolimus”“Idiopathic Membranous Glomerulonephritis”。檢索方式為主題檢索與自由詞檢索相結合。

1.2文獻納入標準:①研究類型:隨機對照試驗,可不受盲法限制。②研究對象:成人腎穿刺診斷為膜性腎病,并且排除風濕類疾病、腫瘤、病毒感染等繼發(fā)因素。③干預措施:在基礎支持治療的基礎上,實驗組免疫抑制劑給予雷公藤聯合他克莫司治療,對照組單純給予他克莫司治療。④結局指標:完全緩解率(24 h尿蛋白定量<0.3 g或尿蛋白/肌酐<300 mg/g的患者比率),總緩解率(24 h尿蛋白定量下降>50%的患者比率),24 h尿蛋白定量,血清白蛋白,血肌酐。

1.3文獻排除標準:①非原發(fā)性膜性腎病。②研究對象<18周歲。③非隨機對照試驗。④重復發(fā)表、實驗時間<6個月、無法完整提取數據的文獻。

1.4文獻的篩選和數據資料提取:應用NoteExpress軟件查重檢索的文獻,去除綜述、會議、畢業(yè)生論文等文章,然后進行人工篩選,由兩名研究者獨立閱讀文章按照文獻納入標準選取文獻,對于有分歧的文章引入第3個研究者商討決定文章取舍。提取資料內容包括一般資料如文章標題、作者、發(fā)表年限等,研究方法包括分組方法、干預措施等,觀察指標包括完全緩解率、總有效率、24 h尿蛋白定量、不良事件等。

1.5納入文獻的質量評價:在Review Manager軟件中采用Cochrane系統評價的偏倚風險評估工具進行評估,包括以下幾個方面:①隨機序列的生成偏倚;②分配隱藏偏倚;③實施偏倚;④測量偏倚;⑤隨訪偏倚;⑥報告偏倚;⑦其他偏倚。

1.6統計學方法:采用RevMan5.3軟件進行統計學分析。對于二分類資料采用相對危險度(RR)和 95% 可信區(qū)間(CI)表示,連續(xù)性資料采用標準化均數差(SMD)及 95%CI表示。各組的異質性采用χ2檢驗評估:若P>0.1且I2<50%,表示研究間異質性較小可采用固定效應模型進行分析;若P≤0.1或I2≥ 50%,則表明研究間異質性明顯,采用隨機效應模型進行分析;若P>0.1且I2>90%,表明研究間異質性過大,不能進行Meta分析。

2 結果

2.1文獻檢索與篩選流程:檢索共獲取文獻55篇,通過NoteExpress軟件查重獲取文獻43篇,通過閱讀標題摘要原文排除會議、學位論文、綜述等文章后獲取文獻35篇。閱讀全文按照文獻納入標準排除非隨機、數據不完整、研究對象為未成年人等后獲得文獻6篇,最終納入文獻6篇。

2.2納入文獻基本特征:本研究納入6篇文獻研究對象均為中國人群,報道的研究為前瞻性隨機對照實驗,研究時間跨度為2010年1月～2018年9月。納入研究患者總數413例,其中試驗組205例,對照組208例。在6個實驗研究中,試驗組免疫抑制劑均為雷公藤聯合他克莫司方案,對照組免疫抑制劑均為他克莫司方案,兩組均以激素治療為基礎,療程為6～12個月。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻基本特征

2.3納入文獻的偏移風險評價:納入的6個研究均提及“隨機”字樣,其中2篇采用隨機數字表法,1篇采用奇偶隨機法,1篇采用簡單隨機法,2篇未提及具體隨機方法。6個研究均未提及盲法,但研究數據完整,未提及是否有選擇性報告及其他偏倚,具體可見圖1。

圖1 方法學質量評價圖

2.4Meta分析結果

2.4.1完全緩解率:納入研究6項,試驗組205例,對照組208例,各研究間不存在異質性(P=0.69,I2=0%),采用固定效應模型[RR=2.02,95%CI=(1.57,2.59),P<0.01],提示試驗組的完全緩解率顯著優(yōu)于對照組。結果見圖2。

圖2 完全緩解率比較森林圖

2.4.2總緩解率:納入研究6項,試驗組205例,對照組208例,各研究間不存在異質性(P=0.51,I2=0%),采用固定效應模型[RR=1.28,95%CI=(1.15,1.41),P<0.01],提示試驗組的總緩解率顯著優(yōu)于對照組。結果見圖3。

圖3 總緩解率比較森林圖

2.4.3不良反應發(fā)生率:納入研究5項,試驗組159例,對照組162例,各研究間不存在異質性(P=0.32,I2=14%),采用固定效應模型[RR=1.01,95%CI=(0.54,1.91),P=0.97]提示試驗組與對照組不良反應發(fā)生率差異無統計學意義(P>0.05)。結果見圖4。

圖4 不良反應發(fā)生率比較森林圖

2.4.424 h尿蛋白:納入研究6項,試驗組205例,對照組208例,各研究間存在異質性(P=0.001,I2=75%),尚在可接受范圍內采用隨機效應模型[MD=-1.19,95%CI=(-1.37,-1.00),P<0.01],提示試驗組24 h尿蛋白定量下降優(yōu)于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。結果見圖5。

圖5 24 h尿蛋白比較森林圖

2.4.5血漿白蛋白:納入研究3項,試驗組112例,對照組115例,各研究間不存在異質性(P=0.30,I2=16%),采用固定效應模型[MD=4.94,95%CI=(4.12,5.76),P<0.01],試驗組血漿白蛋白高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。結果見圖6。

圖6 血漿蛋白比較森林圖

2.4.6血肌酐:納入研究5項,試驗組173例,對照組176例,各研究間存在異質性(P<0.01,I2=90%),采用隨機效應模型[MD=-2.18,95%CI=(-10.54,6.18),P=0.61],兩組血肌酐比較差異無統計學意義(P>0.05)。結果見圖7。

圖7 血肌酐比較森林圖

3 討論

近些年的研究表明IMN是一種自身免疫性疾病,自身抗體與足細胞上的靶抗原結合,在基底膜外側形成原位免疫復合物激活補體,誘發(fā)炎癥反應從而引起足細胞損傷導致尿蛋白[9],病理特點表現為腎小球基底膜外臟層上皮細胞下免疫復合物形成,同時伴腎小球基底膜彌漫性增厚[10]。免疫病理學檢查呈現IgG和補體C3沿腎小球毛細血管細顆粒狀、高強度沉積[11]。隨著研究的深入目前已經發(fā)現了多種靶抗原,如中性肽鏈內切酶(NEP)、M-型磷脂酶A2受體(PLA2R)、血小板反應蛋白7A域(THSD7A)等。目前針對PLA2R抗體的檢測已在臨床上得到廣泛應用,該抗體水平與蛋白尿的嚴重程度相關,持續(xù)的高滴度抗體常提示難以緩解的蛋白尿[12],所以通過免疫抑制治療控制和阻斷IMN相關抗體的生產是治療IMN的關鍵。

目前國際腎臟病改善組織(KDIGO)給出的免疫抑制方案中,他克莫司在臨床得到了廣泛應用,他克莫司通過抑制鈣調磷酸酶的活性發(fā)揮免疫抑制作用,可直接抑制T細胞活化及IL-2等細胞因子的合成,而且還可以通過干預樹突細胞的成熟及其抗原呈遞等功能間接發(fā)揮免疫調節(jié)的作用[13]。雖然他克莫司具有很好的免疫抑制作用,但仍有部分患者出現緩解不良和易復發(fā)等現象,所以多靶點免疫抑制治療成為難治性腎病綜合征的選擇。在中國臨床得到廣泛應用的雷公藤具有很強的免疫抑制作用,其機制主要是通過抑制T細胞活化及誘導其凋亡、誘導樹突狀細胞(DC)凋亡、抑制DC成熟和抗原提呈功能等多種方式實現[14]。他克莫司和雷公藤兩者免疫抑制的作用靶點和機理不同,聯合應用起到多靶點免疫抑制目的,本Meta分析也證實兩者聯合應用具有更加的臨床療效,而且不良反應沒有明顯差異。

本Meta分析還存在以下幾點不足之處:①納入的6項隨機對照研究病例數均較少,且均為國內病例。②納入文獻均未提及分配方式及盲法情況,產生偏移的可能性較大。③完全緩解的評價標準存在差異,但在可接受范圍內。④由于血漿白蛋白和血肌酐存在組間差異較大,沒有納入全部文獻做Meta分析。

綜上所述,本研究顯示雷公藤聯合他克莫司多靶點治療IMN的臨床緩解率更高的結論,而且不良反應并沒有增加,對于難治性IMN可參考應用,為臨床治療提供了更多的解決方案。同時有待于臨床數據的不斷匯總和高質量的臨床研究出現,為他克莫司聯合雷公藤的多靶點治療IMN提供更多的證據支持。