李紅燕,羅一青,祁 冰

(青海大學(xué)附屬醫(yī)院眼科,青海 西寧 810000 )

2型糖尿病(T2DM)是一組多病因引起的以慢性高血糖伴血脂紊亂為特征的代謝性疾病。我國(guó)成人糖尿病患病率達(dá)9.7%,而糖尿病前期的比例更高達(dá)15.5%,是全球糖尿病第一大國(guó),患者數(shù)量居全球第一。據(jù)估計(jì),2045 年我國(guó)20～79歲成年人患糖尿病人數(shù)將上升到1.744 億人,仍將排名全球第一[1]?；继悄虿〔〕?年以上者,約30%可并發(fā)眼病,血糖沒(méi)有控制好的晚期糖尿病患者100%有眼病,病程超過(guò)10年的患者眼部都會(huì)有不同程度的改變[2]。除了眼表疾病,其他眼部并發(fā)癥包括白內(nèi)障、青光眼、高眼壓和視網(wǎng)膜病變、虹膜睫狀體炎等也被發(fā)現(xiàn)與糖尿病相關(guān)[3-4]。T2DM患者由于持續(xù)的高血糖狀態(tài)使維持其正常眼表結(jié)構(gòu)的微環(huán)境發(fā)生了變化,其中炎性因子表達(dá)的增強(qiáng)[5],增加了眼部微生物入侵、細(xì)菌、病毒繁衍的機(jī)會(huì)。

1 T2DM患者的眼表結(jié)構(gòu)及功能改變

1.1結(jié)膜改變

1.1.1結(jié)膜上皮細(xì)胞凋亡及杯狀細(xì)胞減少:結(jié)膜上皮細(xì)胞之間鑲嵌有數(shù)量不等的杯狀細(xì)胞。結(jié)膜上皮細(xì)胞和杯狀細(xì)胞具有分泌黏液、清除代謝產(chǎn)物以及免疫調(diào)節(jié)功能。國(guó)內(nèi)已有研究證實(shí)T2DM患者結(jié)膜上皮細(xì)胞凋亡因子的表達(dá)增強(qiáng),使上皮細(xì)胞凋亡增多,杯狀細(xì)胞數(shù)量減少[6-7]。曾忠玲等[8]在正常對(duì)照組和T2DM組中研究得出T2DM患者結(jié)膜上皮杯狀細(xì)胞數(shù)量顯著少于正常組,Zhang等[9]證明在T2DM和非糖尿病及正常人的結(jié)膜組織活檢中發(fā)現(xiàn),T2DM患者結(jié)膜上皮鱗狀化生程度均顯著高于其他兩組。結(jié)膜上皮在炎性反應(yīng)、凋亡因子的表達(dá)下使得復(fù)層柱狀上皮向鱗狀上皮過(guò)度,破壞了結(jié)膜正常生理結(jié)構(gòu),損傷角結(jié)膜屏障,而結(jié)膜上皮細(xì)胞和杯狀細(xì)胞分泌的黏蛋白是淚膜的重要組成部分,對(duì)維持淚膜穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。結(jié)膜上皮的凋亡、鱗狀化生使得杯狀細(xì)胞數(shù)量下降,黏蛋白分泌減少,導(dǎo)致淚膜穩(wěn)定性下降,再有T2DM患者炎性因子表達(dá)增強(qiáng)激活炎性反應(yīng)會(huì)使淚液滲透壓升高,屏障功能下降而形成角膜上皮損傷、干眼癥(DED)等的惡性循環(huán)[5,10]。

1.1.2結(jié)膜微循環(huán)破壞:糖尿病可導(dǎo)致全身微血管病變,對(duì)心血管系統(tǒng),腎臟的危害極大,而糖尿病患者在結(jié)膜主要出現(xiàn)異常微血流、血管擴(kuò)張、形態(tài)扭曲甚至毛細(xì)血管丟失[11-12]。研究表明,結(jié)膜微血管血流動(dòng)力學(xué)異常在小靜脈中比在小動(dòng)脈中更為常見(jiàn)[13]。這可能也是臨床上糖尿病患者在沒(méi)有任何誘因的情況下睡一覺(jué)醒來(lái)發(fā)現(xiàn)球結(jié)膜下出血的原因之一。Fenton等[14]在研究中發(fā)現(xiàn)結(jié)膜血管密度隨著年齡的增長(zhǎng)而逐漸增加,主要是小靜脈數(shù)量的增加。然而,糖尿病患者的小血管增加明顯減少。眼部微循環(huán)差,眼部修復(fù)能力降低,是T2DM患者在發(fā)生炎性反應(yīng)及眼部不適時(shí),如干澀,異物感等癥狀比正常人更明顯的原因。To等[15]使用計(jì)算機(jī)輔助活體顯微鏡(CAIM)發(fā)現(xiàn)與T2DM相關(guān)的血管病變可以在視網(wǎng)膜眼底病變出現(xiàn)之前在球結(jié)膜中先被發(fā)現(xiàn)。隨著病程的進(jìn)展,結(jié)膜血管寬度、彎曲度與視網(wǎng)膜病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[16]。我國(guó)目前臨床應(yīng)用的球結(jié)膜微循環(huán)測(cè)量方法主要有電子顯微鏡、光學(xué)相干斷層掃描血管造影、正交偏振光譜成像等[17]。

1.1.3結(jié)膜松弛:研究者發(fā)現(xiàn)在T2DM結(jié)膜松弛患者中,基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP1,3,9)在糖尿病結(jié)膜松弛患者中的表達(dá)過(guò)高,可能使膠原纖維融解,彈力纖維變性減少, 導(dǎo)致球結(jié)膜基質(zhì)和球筋膜囊過(guò)度降解松[18-19]。松弛過(guò)多的球結(jié)膜不能緊貼著眼球移動(dòng),形成結(jié)膜皺褶,夾在眼球與下瞼緣之間,機(jī)體的為了緩解眼局部刺激癥狀增加了瞬目頻率,促進(jìn)了結(jié)膜松弛的發(fā)生。事實(shí)上,一項(xiàng)針對(duì)德國(guó)人群的研究表明,任何結(jié)膜松弛癥的存在都與DED有關(guān)[20]。有報(bào)道示結(jié)膜松弛患者結(jié)膜基質(zhì)彈性纖維積聚,眼表面氧化應(yīng)激標(biāo)志物如8-羥基-2-脫氧鳥(niǎo)苷(8-OHdG)等可能與其發(fā)生有關(guān)[21]。結(jié)膜基質(zhì)彈性纖維積聚,這使得膠原變硬,脆性增加,彈性降低,膠原失去正常的“支架”作用導(dǎo)致糖尿病結(jié)膜松弛的發(fā)生。 松弛的結(jié)膜堆積在瞼緣導(dǎo)致淚液不能及時(shí)吸收患者易出現(xiàn)溢淚,長(zhǎng)期淚液的蓄積容易滋生細(xì)菌發(fā)生淚囊炎、淚道炎性反應(yīng)等。

1.2角膜的改變

1.2.1角膜神經(jīng)的損傷:角膜感知能力的下降會(huì)導(dǎo)致角膜對(duì)自身炎性反應(yīng)和外界有害因素的刺激的反射性防御功能減弱、破壞淚膜穩(wěn)定性。糖尿病角膜神經(jīng)損傷機(jī)制復(fù)雜,可能與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)鈦等缺乏有關(guān),研究發(fā)現(xiàn)高血糖抑制的信號(hào)蛋白3C和纖維蛋白-2(NRP2)的傳到可能有助于糖尿病神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜病變的發(fā)病機(jī)制[22-23]。Kim等[24]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)的表達(dá),促使炎癥因子的釋放,可使神經(jīng)元因缺乏血液供應(yīng)發(fā)生凋亡。Cruzat等[25]發(fā)現(xiàn)角膜神經(jīng)纖維的喪失和糖尿病之間存在相關(guān)性,在T2DM患者中角膜神經(jīng)纖維密度降低。這與劉廷等[26]發(fā)現(xiàn)T2DM患者角膜神經(jīng)纖維密度,分布密度比正常人低的結(jié)論相一致。角膜代謝所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)主要來(lái)源于房水中的葡萄糖和淚膜彌散的氧。由于角膜神經(jīng)纖維密度下降導(dǎo)致角膜敏感性下降,瞬目次數(shù)減少,淚液蒸發(fā)過(guò)多及角膜知覺(jué)能力下降對(duì)淚腺刺激減少引起淚液分泌不足,淚膜不穩(wěn)定,從而引發(fā)角膜病變,加重DED癥狀[27]。

1.2.2角膜上皮的損傷:T2DM患者角膜上皮損傷后,傷口遲遲不愈合,容易引發(fā)角膜炎、角膜潰瘍甚至穿孔等影響視功能。De Vriese[23]發(fā)現(xiàn)糖尿病患者角膜上皮細(xì)胞增殖的減少和細(xì)胞凋亡的增加影響上皮傷口的愈合,且長(zhǎng)時(shí)間的高血糖會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損失和泵功能受損。Shih等[28]認(rèn)為高血糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙的主要介質(zhì)可能是蛋白激酶C的激活、多元醇途徑活性的增加、非酶糖基化和氧化應(yīng)激。Ishibashi等[29]通對(duì)照正常健康人和T2DM患者的角膜上皮基底細(xì)胞發(fā)現(xiàn),T2DM患者的角膜上皮基底細(xì)胞更稀疏、更小、大小更可變,細(xì)胞間隙更寬。研究還發(fā)現(xiàn),角膜上皮修復(fù)與細(xì)胞間黏附結(jié)構(gòu)中的某些蛋白有關(guān)[30-31]。其中基質(zhì)金屬蛋白酶-10(MMP-10)和組織蛋白酶F(CTSF)可能是糖尿病患者角膜中異常標(biāo)志物,主要降低上皮組織間的正常黏附,MMP-10和CTFS參與抑制刺激角膜上皮修復(fù)的信號(hào)通路,而延遲傷口修復(fù)和愈合[32]。另外促進(jìn)角膜上皮生長(zhǎng)的因子如胰島素樣生長(zhǎng)因子-1、表皮生長(zhǎng)因子對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、遷移至關(guān)重要,其表達(dá)通路受損,也會(huì)影響損傷角膜上皮的修復(fù)[33-34]。

1.3淚膜和淚液的改變

1.3.1淚膜穩(wěn)定性的變化:淚膜-空氣界面是光線進(jìn)入眼內(nèi)的第一個(gè)折射表面,保持穩(wěn)定健康的淚膜是獲得清晰視覺(jué)的重要前提。淚膜從外至內(nèi)可分為脂質(zhì)層、水液層和黏蛋白層,分別由瞼板腺、淚腺和副淚腺、結(jié)膜杯狀細(xì)胞分泌[35-36]。任何一層的變化都會(huì)導(dǎo)致淚膜穩(wěn)定性下降。黏蛋白層主要保持健康、濕潤(rùn)的表面,降低表面張力,并形成對(duì)病原體和其他環(huán)境毒性物質(zhì)的屏障[37]。水液層,主要通過(guò)提供氧氣、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、運(yùn)輸代謝產(chǎn)物和適當(dāng)?shù)臐B透壓來(lái)保護(hù)眼表,由于水液層和黏蛋白層間沒(méi)有明確的界限,有學(xué)者將黏蛋白層和水液層稱之為黏水層[38]。淚膜脂質(zhì)層主要是抗蒸發(fā)[38]。T2DM患者結(jié)膜杯狀細(xì)胞數(shù)量下降[6-7],黏蛋白分泌較少,導(dǎo)致淚不穩(wěn)定性增加。據(jù)King-Smith等[39]報(bào)道,脂質(zhì)層的厚度用不同的測(cè)量方法數(shù)據(jù)各不相同15～157 nm不等,平均為42 nm。實(shí)驗(yàn)表明[38,40-41],淚膜變薄和破裂主要是由于淚膜的蒸發(fā),而不是由于液體流動(dòng),無(wú)論液體是在淚膜內(nèi)切向流動(dòng),還是液體在眼表徑向流動(dòng)。高血糖會(huì)促使眼表炎性反應(yīng)明顯增加,導(dǎo)致淚液高滲,楊柳等[42]研究測(cè)得T2DM患者淚液滲透壓為(313.25±6.93)mOsm/L,正常為(302±6.3)mOsm/L。淚膜破裂時(shí)間(BUT)可直接反映淚膜的穩(wěn)定性,研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者BUT、基礎(chǔ)淚液分泌均下降[43-44]。T2DM患者淚膜脂質(zhì)層厚度(LLT)降低,淚膜穩(wěn)定性下降[45], 而瞼板腺功能與LLT關(guān)系密切, 血糖主要通過(guò)影響LLT使淚膜穩(wěn)定性下降,而對(duì)黏液水樣層影響不大[46]。研究表明,LLT<60 nm提示存在瞼板腺功能障礙,瞼板腺(MG)有不同程度的缺失[47]。

1.3.2淚液質(zhì)和量的改變:淚液中的成分包括水、電解質(zhì)、蛋白質(zhì)、神經(jīng)肽等在受到血糖影響時(shí)發(fā)生改變,導(dǎo)致淚膜不穩(wěn)定,從而引發(fā)角膜上皮損傷、DED、眼表炎性反應(yīng)等疾病。研究表明與正常人相比,T2DM患者相關(guān)指標(biāo)如BUT、Schirmer 試驗(yàn)、眼表炎性反應(yīng)指數(shù)、淚河高度等指標(biāo)均有所改變,但與病變嚴(yán)重程度的相關(guān)性還需進(jìn)一步研究[48]。Kim等[49]研究發(fā)現(xiàn)淚液中異常表達(dá)的蛋白有20種, 這些蛋白質(zhì)參與了多種炎性反應(yīng)、免疫、氧化應(yīng)激以及葡萄糖代謝,細(xì)胞凋亡生長(zhǎng)的過(guò)程[50]。Kan[51]發(fā)現(xiàn)糖尿病患者淚液中葡萄糖含量增加,這會(huì)導(dǎo)致AGEs的表達(dá)增加[24],從而促使DED的發(fā)生。Shstty等[52]在糖尿病鼠模型中取淚腺組織發(fā)現(xiàn)淚腺細(xì)胞明顯變小,重量減輕,淚液分泌較少。這與我國(guó)張曉萍等[53]研究發(fā)現(xiàn)病程≥10年的T2DM患者淚液分泌量明顯減少,淚腺明顯變小的結(jié)果相一致。由此可知T2DM患者淚腺的改變也是導(dǎo)致淚液分泌的減少的主要原因。

1.4瞼板腺功能障礙(MGD):MG在維護(hù)眼表健康方面發(fā)揮著重要的作用。MG眾多的腺泡和導(dǎo)管開(kāi)口位于瞼緣,分泌的脂質(zhì)參與維持淚膜的穩(wěn)定性[54]。研究發(fā)現(xiàn)[55-56]T2DM患者隨著糖尿病病程的進(jìn)展,MG腺泡出現(xiàn)萎縮,導(dǎo)管壁結(jié)構(gòu)增厚、消失、角化且導(dǎo)管內(nèi)有脂肪沉積,可引起導(dǎo)管收縮和舒張功能障礙,而MG的脂質(zhì)分泌和分布主要依賴于眨眼運(yùn)動(dòng)[57]。Li等[58]研究發(fā)現(xiàn)睜眼時(shí),脂質(zhì)被輸送到眼表面且長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持相對(duì)靜止,脂質(zhì)的輸送主要是在神經(jīng)和激素的控制下腺泡持續(xù)分泌的結(jié)果,它們也可能參與代謝過(guò)程。而糖尿病患者普遍表現(xiàn)為神經(jīng)不同程度損害導(dǎo)致角膜敏感性和眨眼運(yùn)動(dòng)降低[59],這將使脂質(zhì)排泄減少和腺管堵塞,進(jìn)而導(dǎo)致MGD的發(fā)生。瞼板腺管外圍繞的是眼輪匝肌, 眼瞼肌肉的收縮對(duì)MG導(dǎo)管系統(tǒng)和腺泡施加壓力,有助于從MG釋放脂質(zhì)[60]。Esmaeli等[61-62]發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的雄激素和雌激素水平明顯低于正常人,而兩種性激素水平較低可能導(dǎo)致MGD。因此,MG缺失[63]、眼瞼組織缺血和神經(jīng)功能異常[64],激素水平、血脂異常都會(huì)使T2DM患者發(fā)生MGD,進(jìn)而導(dǎo)致淚膜不穩(wěn)定性增加,引起眼部干澀、異物感、畏光等不適。

1.5眼瞼和神經(jīng)反射:眼瞼的主動(dòng)性和非隨意性瞬目對(duì)眼表有重要的保護(hù)作用,眼瞼的非隨意性動(dòng)作是形成淚膜穩(wěn)定性的重要條件之一。非隨意瞬目反射以三叉神經(jīng)的眼支為傳入弧,面神經(jīng)為傳出弧。當(dāng)出現(xiàn)外界刺激時(shí),眼瞼會(huì)產(chǎn)生保護(hù)性閉瞼反射,這種反射以視神經(jīng)或聽(tīng)神經(jīng)為傳出弧,面神經(jīng)為傳出弧。臨床上T2DM患者伴發(fā)面神經(jīng)麻痹的較多見(jiàn),伴發(fā)三叉神經(jīng)損害的少見(jiàn)[65-67],由于瞼裂增寬、上瞼抬起困難、下瞼不閉合、瞬目減少導(dǎo)致暴露的角結(jié)膜干燥,引起角結(jié)膜炎性反應(yīng)、潰瘍的發(fā)生。臨床有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)瞬目反射對(duì)糖尿病顱腦神經(jīng)損傷的早期診斷有一定意義[66]。研究顯示,在糖尿病性顱神經(jīng)病變中,以單側(cè)動(dòng)眼神經(jīng)損害多見(jiàn),其次是外展神經(jīng)、面神經(jīng)、三叉神經(jīng)[67-68]。該病的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚,認(rèn)為主要與長(zhǎng)期嚴(yán)重的高血糖有關(guān),高血糖導(dǎo)致的代謝障礙、生長(zhǎng)因子和營(yíng)養(yǎng)因子分泌減少、微循環(huán)和免疫異常以及局部炎性反應(yīng)所致。此類眼部并發(fā)癥在患者血糖正常、機(jī)體免疫力增強(qiáng)時(shí)有自發(fā)緩解趨向,所以臨床表現(xiàn)多樣。

1.6眼表菌群改變:正常生理狀態(tài)下,眼表面固定有一定的菌落,其中最重要的是細(xì)菌[69],這些細(xì)菌有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)作用,在維持眼表健康和疾病發(fā)生種起著關(guān)鍵的作用[70]。在眼表發(fā)現(xiàn)221種細(xì)菌,59屬 5個(gè)門(mén)。正常的眼表菌落以革蘭陽(yáng)性菌為主,如葡萄球菌、棒狀桿菌、鏈球菌和丙酸桿菌等[71-73]。王麗敏等[73]發(fā)現(xiàn)T2DM患者眼表菌群構(gòu)成發(fā)生改變,短芽孢桿菌屬和類芽孢桿菌屬等明顯高于健康對(duì)照組,而棲水菌屬低于健康對(duì)照組。且T2DM患者出現(xiàn)的淚膜穩(wěn)定性下降、淚液分泌量減少、角膜上皮損傷及角膜神經(jīng)異?？赡苁悄c道菌群構(gòu)成比的變化造成的。Rowan等[74]提出腸-眼軸假說(shuō),也表明腸微生物群對(duì)眼病的發(fā)生有重要作用。這對(duì)臨床治療提供了較好的思路。

2 小結(jié)

血糖代謝紊亂引起的病變無(wú)論眼部還是全身狀況都極其復(fù)雜,深入認(rèn)識(shí)T2DM患者眼部疾病與血糖發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)變的關(guān)系,能讓患者在短時(shí)間內(nèi)獲得最有效的治療減輕患者的痛苦,同時(shí)提高醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量。但結(jié)膜、角膜、淚膜和淚液、MG等的改變并不是獨(dú)立發(fā)生發(fā)展的,一個(gè)部位的結(jié)構(gòu)功能變化通常導(dǎo)致或加重另一結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生相應(yīng)變化,如MGD造成脂質(zhì)分泌減少,使得淚膜穩(wěn)定性下降,淚膜破裂時(shí)間(BUT)時(shí)間縮短,出現(xiàn)DED癥狀。在眼表疾病中上述因素通常相互作用,互為因果關(guān)系,使得疾病變得復(fù)雜化,所以在治療上比較棘手,合理控制血糖、聯(lián)合用藥治療,通常會(huì)取得較好的治療效果。但即便聯(lián)合治療,也都是對(duì)癥治療緩解患者癥狀,無(wú)法治愈,患者仍需長(zhǎng)時(shí)間用藥。怎樣能讓T2DM患者結(jié)膜上皮凋亡減少、AGEs表達(dá)減少、提高角膜神經(jīng)敏感度、激活生長(zhǎng)因子表達(dá)通路、延緩MD腺泡和淚腺的萎縮,還需要臨床醫(yī)生投入大量深入的研究,這是一個(gè)任重而道遠(yuǎn)的任務(wù)。眼科門(mén)診普及技術(shù)操作簡(jiǎn)便,對(duì)患者沒(méi)有侵入性傷害的檢查如計(jì)算機(jī)輔助活體顯微鏡、裂隙燈顯微鏡等對(duì)T2DM患者微血管的變化進(jìn)行早期篩查,對(duì)評(píng)估患者全身情況早期發(fā)現(xiàn)血管病變亦有重要意義。