鄭 芬，朱國慶

南京醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院生理學系，江蘇 南京 211166

血管重構是指血管壁出現的一系列結構和功能異常，包括血管壁中細胞的增殖、遷移、凋亡和基質成分變化，血管的結構變化如管壁增厚、管壁/管腔比值增大和纖維化，并伴有血管功能異常［1-2］。血管重構在早期往往是一種適應性保護機制，但隨著病程進展而轉變?yōu)槭Т鷥?，并促進心血管病的病程進展和并發(fā)癥，干預血管重構是預防和減輕心血管病的并發(fā)癥和改善預后的重要策略［3-5］。

動脈壁由血管外膜、中膜和內膜3層組成，傳統觀點認為血管外膜對血管起支持保護作用，而現在認為血管外膜是血管的信號分析處理中心，調控血管的結構和功能，在高血壓、動脈粥樣硬化、主動脈瘤和主動脈夾層等心血管病的血管重構中起重要作用，影響心血管病的病程進展、轉歸和預后［4，6］。血管外膜成纖維細胞（adventitial fibroblast，AF）是血管外膜的主要細胞成分，作為血管重構中的“前哨細胞”，是血管重構的第一反應者和啟動者，對各種刺激產生反應。一旦AF被激活，將發(fā)生增殖、遷移和分化等表型變化，進而通過多種信號機制調控血管中膜和內膜的功能和結構，特別是對血管中膜的血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）有重要調節(jié)作用，引起血管重構［7-8］。

1 血管外膜的細胞成分、滋養(yǎng)血管和神經支配

血管外膜包含多種細胞成分，包括AF、微血管內皮細胞、駐留巨噬細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞、肥大細胞和樹突狀細胞，并受交感神經支配［9-12］。血管外膜的主要細胞成分是AF，可產生細胞外基質，包括Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白、蛋白多糖和纖維連接蛋白［6］。在一定病理條件下AF發(fā)生表型轉換，分化為肌成纖維細胞（myofibroblast cell，MF），這是一種可收縮的成纖維細胞，其特征是存在應力纖維和細胞骨架蛋白，能從外膜遷移到中膜并參與新內膜的形成［1，13］。α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）是MF的特征性標志蛋白，表達于MF，而不表達于AF。

滋養(yǎng)血管是位于血管外膜的微血管網絡，為外膜和中膜提供氧氣和營養(yǎng)。在高血壓和動脈粥樣硬化等病理情況下，滋養(yǎng)血管數量增加，通常從外膜延伸到中膜，參與血管重構［14-16］。Li等［17］發(fā)現，在大鼠球囊損傷模型中，血管損傷后第14 天，滋養(yǎng)血管數量增加，與AF 分泌的血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）促血管生成作用有關。AF作為血管損傷中的“前哨細胞”，通常第一個遷移到傷口部位，分泌細胞因子和促血管生成生長因子，促進滋養(yǎng)血管的生成［18］。

血管外膜受交感神經支配［19］。肺動脈高壓和動脈粥樣硬化等病理情況下，血管外膜的交感神經支配增加［20］。交感神經系統過度激活引起血管收縮和氧化低密度脂蛋白增多，引起氧化應激和血管重構，促進動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展［21］。

2 AF的激活與血管重構

生理狀態(tài)下的AF 通常處于靜止的未分化狀態(tài)，但在激素、炎癥、缺氧/缺血等應激條件下，AF往往是血管壁內最先被激活的細胞，發(fā)生表型轉換，產生細胞因子，合成和分泌趨化因子，激活白細胞，啟動炎癥反應［6，22］?；罨腁F 引起某些細胞黏附分子如細胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）和血管黏附分子（vascular adhesion molecules，VCAM）上調，以及刺激生長因子的分泌，影響血管壁內細胞的表型［23］。AF 具有高度的可塑性，多種刺激可引起AF分化、增殖和遷移。在N-硝基-L-精氧酸甲酯誘導的高血壓模型中，血管外膜的細胞數量和厚度顯著增加，早于并超過血管內皮細胞和VSMC的增殖［24］；在豬冠狀動脈成形術模型中，外膜重構的發(fā)生要早于內皮功能障礙［25］。這些研究表明某些病理情況下AF 比血管內皮細胞和VSMC更早發(fā)生變化，且變化更為顯著。血管外膜AF 是血管重構的風向標，很可能存在重要的標志分子和早期干預血管重構的關鍵靶點。

Irisin 是2012 年新發(fā)現的蛋白類激素，其前體是Ⅲ型纖連蛋白域蛋白5（fibronectin type Ⅲdomain containing 5，FNDC5），FNDC5/Irisin 能減輕高脂飲食引起的高血脂、高血糖、胰島素抵抗、糖尿病和脂肪肝［26-27］，本課題組發(fā)現FNDC5 減少高血壓大鼠的AF 表型轉換，過表達FNDC5 可減輕血管重構［28］。交感神經末梢釋放的去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）通過激活α受體促進AF 表型轉換，并促進AF釋放細胞外囊泡（extracellular vesicle，EV），包括增加EV數量、直徑以及增加EV中血管緊張素轉化酶（angiotensin converting enzyme，ACE）的含量，從而促進VSMC 增殖，參與高血壓的血管重構［8］。Qian 等［29］發(fā)現白三烯B4（leukotriene B4，LTB4）除引起肺動脈內皮細胞凋亡和平滑肌細胞生長外，還通過p38 MAPK 信號通路激活血管AF，促進肺動脈高壓。瞬變感受器電位蛋白V4（transient receptor potential protein V4，TRPV4）通道介導肺動脈高壓模型的血管外膜AF 活化和血管重構［30］。抑制血管外膜AF 的熱休克蛋白90（heat shock protein 90，HSP90）表達，可減弱血管緊張素Ⅱ誘導的AF 表型轉換和外膜重構［31］。MicroRNA-122通過調節(jié)SIRT6-elabela-ACE2 信號通路，加重血管緊張素Ⅱ介導的AF 凋亡、自噬、氧化應激和炎癥［32］。這些研究表明多種信號分子調控血管外膜AF，參與血管重構。

3 血管外膜與高血壓的血管重構

自發(fā)性高血壓大鼠主動脈血管外膜中FNDC5下調，且NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NODlike receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）炎癥小體激活。過表達FNDC5或補充外源性的FNDC5可抑制自發(fā)性高血壓大鼠的AF表型轉化、基質成分的過度合成和分泌、NLRP3 炎癥小體的激活和炎癥，并抑制AF 中NADPH 氧化酶2（NADPH oxidase 2，NOX2）表達和活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成，降低高血壓和減輕血管重構，提示血管外膜AF 的FNDC5 在減輕高血壓和血管重構方面發(fā)揮有益作用［28］。

AF 通過釋放EV 調控VSMC 表型，在高血壓血管重構中起重要作用［33］（圖1）。Tong 等［34］首次從AF 分離出EV，發(fā)現自發(fā)性高血壓大鼠AF 分泌的EV 促進VSMC 遷移，其機制與EV 中ACE 水平增高有關，敲低AF中的ACE可阻止高血壓大鼠EV中的ACE 水平升高，進而消除EV 的促VSMC 遷移效應。正常大鼠AF生成的EV可抑制高血壓大鼠VSMC增殖，其機制主要與正常大鼠EV 中miR-155-5p 水平較高有關；而高血壓大鼠AF生成的EV促進正常大鼠和高血壓大鼠的VSMC 增殖，其機制與高血壓大鼠EV 中ACE 水平較高有關。因此，尾靜脈多次重復注射正常大鼠的EV 減輕高血壓和血管重構，而注射高血壓大鼠的EV 加重高血壓和血管重構［7］。高血壓大鼠AF 的EV 中，miR-135a-5p 和miR-21-3p水平升高，分別通過抑制FNDC5表達和精氨酸結合蛋白2（sorbin and SH3 domain containing 2，SORBS2）表達促進血管重構［35-36］，抑制高血壓大鼠的miR135a-5p 表達可減輕高血壓和血管重構［37］。血管外膜受交感神經支配，交感神經興奮時通過神經末梢釋放NE 調節(jié)血管活動。Ye 等［8］發(fā)現NE 通過激活α受體促進AF 的表型轉化和增殖，進而促進EV 釋放，并增加EV 中ACE 的含量。敲低AF 的ACE表達可使EV中ACE含量減少，并消除EV的促VSMC 增殖作用，干預AF 來源的EV 釋放和相關信號分子可能是減輕交感神經過度激活相關血管重構的有效策略。

血管外膜的滋養(yǎng)血管與血管重構密切相關。Kuwahara 等［38］發(fā)現高血壓大鼠血管外膜的滋養(yǎng)血管增多，提示在高血壓血管重構過程中，增加的滋養(yǎng)血管起維持動脈壁血液供應的作用。在缺氧引起的肺動脈高壓模型中，缺氧使肺動脈血管的滋養(yǎng)血管密度增加［39］。

4 血管外膜與動脈粥樣硬化的血管重構

動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病，以內皮損傷、脂質沉積、炎癥細胞浸潤、VSMC表型轉化、泡沫細胞形成、斑塊形成和血管重構為主要特征［40-41］。雖然動脈粥樣硬化的研究主要集中在血管內膜病變上，但血管外膜在動脈粥樣硬化發(fā)病中的重要作用也已引起關注［6，42］。在載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）敲除的小鼠動脈粥樣硬化模型的早期階段，血管外膜的AF 就被激活［43］，引發(fā)炎癥反應［22，44］，促進動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。Zhou 等［45］發(fā)現，NLRP3 炎性小體的表達與動脈粥樣硬化程度呈正相關。Sharma 等［46］發(fā)現NLRP3 炎性小體抑制劑MCC950可以減輕糖尿病的動脈粥樣硬化病變。

FNDC5 可抑制血管外膜AF 的NOX2 來源的ROS 生成，并抑制NLRP3 炎性小體激活，從而減輕血管炎癥［28］。泡沫細胞的形成和單核細胞黏附是動脈粥樣硬化發(fā)病的重要環(huán)節(jié)［47-48］，FNDC5 主要通過抑制VSMC 中NF-κB 的激活和上調NLRP3 來抑制氧化低密度脂蛋白誘導的泡沫細胞形成和單核細胞黏附［49］，提示FNDC5可能對動脈粥樣硬化患者具有保護作用。Irisin 是FNDC5 的裂解產物，循環(huán)Irisin水平與血管動脈粥樣硬化病程進展相關，是亞臨床階段動脈粥樣硬化的獨立預測因子［12，50］。

血管外膜滋養(yǎng)血管在動脈粥樣硬化的發(fā)展中起重要作用。滋養(yǎng)血管為動脈管壁提供氧氣和營養(yǎng)物質，從而為動脈粥樣硬化斑塊的形成提供合適的環(huán)境，并作為把常駐細胞和祖細胞運送到中膜和內膜的通道，參與動脈粥樣硬化的血管重構［51］。

5 血管外膜與主動脈瘤和主動脈夾層的血管重構

主動脈瘤和主動脈夾層是主動脈的常見病變，有較多相似之處，均以主動脈進行性擴張或破裂、主動脈壁結構異常的病理改變?yōu)橹饕卣?，病死率非常高。血管外膜在主動脈瘤和主動脈夾層的發(fā)生發(fā)展中起重要作用［52-53］。

主動脈瘤包括腹主動脈瘤和胸主動脈瘤，其中腹主動脈瘤的發(fā)病率是胸主動脈瘤的3倍［54-55］。主動脈瘤的主要特征是主動脈擴張或膨出，表現為血管炎性浸潤、細胞外基質降解、彈性蛋白斷裂、VSMC 耗竭和膠原沉積［56］。血管外膜AF 合成的細胞外基質參與主動脈瘤的發(fā)病機制。當主動脈壁受損時，AF遷移到主動脈中膜內，并轉化為VSMC，進而參與主動脈重構。研究者發(fā)現，在人腹主動脈瘤組織中可見血管外膜有巨噬細胞、T淋巴細胞和B淋巴細胞浸潤［57-58］，在CaCl2誘導的小鼠主動脈瘤模型中，Tsuruda等［59］發(fā)現血管外膜肥大細胞促進主動脈瘤的發(fā)生發(fā)展和主動脈瘤破裂。

主動脈夾層指主動脈內的血液從主動脈內膜的撕裂處進入主動脈的中膜，使中膜分離，并沿著主動脈的長軸方向擴展，形成主動脈壁的真假兩腔分離狀態(tài)［60-61］。對主動脈夾層發(fā)病機制的研究主要集中在內膜和中膜上，但實際上血管外膜在主動脈夾層發(fā)病中也起重要作用。Wang 等［62］發(fā)現主動脈夾層患者主動脈外膜的ERK1/2 磷酸化水平和α-SMA 表達增加，且外膜中表達α-SMA 的MF 數量增加，提示AF 發(fā)生表型轉換，AF 可能通過增強分化、增殖和遷移以及分泌炎性因子、基質金屬蛋白酶促進主動脈血管重構和主動脈夾層的形成。

血管外膜炎癥在主動脈瘤和主動脈夾層發(fā)病中起重要作用。Tieu等［63］發(fā)現內皮的白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和單核細胞趨化因子-1（monocyte chemokine-1，MCP1）加速巨噬細胞介導的血管炎癥并導致小鼠主動脈夾層。Anzai 等［64］發(fā)現血管外膜的CXC 趨化因子配體1（CXC chemokine ligand 1，CXCL1）和粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）觸發(fā)局部中性粒細胞募集和激活，通過IL-6 生成增多引起血管外膜炎癥，導致急性主動脈夾層破裂。這些結果提示，恢復血管外膜功能很可能是預防和治療主動脈瘤和主動脈夾層的有效途徑。

6 總結與展望

血管外膜是血管的信號分析處理中心，調控血管的結構和功能，在血管重構中起重要作用，直接影響高血壓、動脈粥樣硬化、主動脈瘤和主動脈夾層等發(fā)生發(fā)展和心血管事件的發(fā)生。AF 是血管外膜的主要細胞成分，在血管重構發(fā)生發(fā)展中的作用尤為突出，其在血管重構中的作用與機制需要深入研究。某些AF 相關的信號分子可能是心血管病的重要標志分子，干預AF的表型轉換及其與VSMC的交互作用可能是防治血管重構的重要靶點，值得深入探討。