段 勇 王 勇 張育民 曾海濤 劉 擎

（1.長沙市第三醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖南 長沙 410000；2.廣東省中醫(yī)院 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510120）

心力衰竭（heart failure，HF）是由心功能紊亂引起的綜合征，為心臟疾病的終末期，也是心血管疾病患者發(fā)病和死亡的主要原因。合并晚期器官功能障礙或其他嚴(yán)重并發(fā)癥的HF患者一般需要立即送入重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）。據(jù)報(bào)道，美國有10%～51%的HF住院患者被送入ICU[1]，在ICU接受治療的HF患者院內(nèi)死亡率為10.6%[2]。

紅細(xì)胞體積分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）可反映紅細(xì)胞體積的異質(zhì)性程度，最初用于貧血的鑒別診斷。高RDW是慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、心腦血管疾病的預(yù)后標(biāo)志物[3-5]，也是急、慢性HF患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子[6-8]。然而，RDW與ICU中HF患者院內(nèi)死亡關(guān)系的研究很少。本研究擬通過提取MIMIC-Ⅲ數(shù)據(jù)庫中HF患者的相關(guān)數(shù)據(jù)，探討RDW對ICU中HF患者院內(nèi)死亡的預(yù)測價(jià)值。希望為HF重癥患者提供相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 材料和方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究數(shù)據(jù)來自美國麻省理工學(xué)院與貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心聯(lián)合研發(fā)的重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)信息數(shù)據(jù)庫（The Medical Information Mart for Intensive Care，MIMIC-Ⅲ 1.4 版）。MIMIC-Ⅲ是一個(gè)真實(shí)世界的臨床數(shù)據(jù)庫，包含2001-2012年貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心60 000余例重癥病例相關(guān)數(shù)據(jù)，包括人口統(tǒng)計(jì)、入院記錄、國際疾病分類第9版（international classification of diseases，ICD-9）診斷、實(shí)驗(yàn)室檢查、藥物、手術(shù)、液體平衡、出院總結(jié)、床邊生命體征測量、護(hù)理人員記錄、放射學(xué)報(bào)告和生存數(shù)據(jù)。

1.2 研究對象和方法

從MIMIC-Ⅲ數(shù)據(jù)庫中篩選出年齡≥18歲的HF患者，排除ICU住院記錄和RDW、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、氨基末端B型鈉尿肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）數(shù)據(jù)缺失的患者。共納入1 177例HF病例作為研究對象。本研究采用回顧性觀察性隊(duì)列研究方法。患者篩選流程見圖1。

圖1 研究對象納排流程圖

1.3 數(shù)據(jù)提取

基于相關(guān)研究[6，9]結(jié)果和臨床相關(guān)性，本研究提取以下數(shù)據(jù)：人口特征（入院時(shí)的年齡、性別、種族、體重和身高）、生命體征（心率、收縮壓、舒張壓）、共?。ǜ哐獕骸⑿姆款潉?dòng)、缺血性心臟病、糖尿病、抑郁癥、缺鐵性貧血、高脂血癥、慢性腎臟病和慢性阻塞性肺疾?。?、實(shí)驗(yàn)室變量（紅細(xì)胞、RDW、血小板計(jì)數(shù)、白細(xì)胞、凝血酶原時(shí)間、NTproBNP、血清肌酐、血清尿素氮、血清總膽紅素、血糖、血鉀、血鈉和乳酸）、LVEF、評分系統(tǒng)[序貫器官衰竭（sequential organ failure assessment，SOFA）評分、Elixhauser共病指數(shù)（Elixhauser comorbidity index，ECI）評分]和呼吸機(jī)使用、血管活性藥物（多巴胺、多巴酚丁胺、去甲腎上腺素、腎上腺素、血管加壓素和米力農(nóng)）使用情況。人口學(xué)特征、生命體征和實(shí)驗(yàn)室變量為入住ICU 24 h內(nèi)的結(jié)果，對于具有多個(gè)測量值的變量，計(jì)算其平均值。本研究的主要臨床結(jié)局是院內(nèi)死亡，出院時(shí)的生命狀態(tài)定義為幸存者和非幸存者。計(jì)算所有HF患者院內(nèi)死亡率評分（GWTG-HF）。

1.4 缺失數(shù)據(jù)處理

數(shù)據(jù)缺失的變量在MIMIC-Ⅲ中很常見，但排除數(shù)據(jù)不完整的患者可能會(huì)使研究結(jié)果產(chǎn)生偏差，本研究用插補(bǔ)的方法對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，所有篩查變量的缺失值均＜25%。對于正態(tài)分布的連續(xù)變量，用平均值替換缺失值；對于偏態(tài)分布的連續(xù)變量，用中間值替換缺失值。本研究中的二分類變量均無缺失數(shù)據(jù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0和R.3.6.1軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。分類變量用率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；正態(tài)分布的連續(xù)變量以±s表示，比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的連續(xù)變量以中位數(shù)（M）[四分位數(shù)（P25，P75）]表示，比較采用Mann-Whitney檢驗(yàn)。RDW分組的最佳臨界值由受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線的約登指數(shù)確定。采用凈重新分類指數(shù)（net reclassification index，NRI）評估RDW是否能為GWTG-HF評分提供額外的預(yù)測信息。采用Logistic回歸分析評價(jià)ICU中HF患者院內(nèi)死亡的影響因素。為了避免多個(gè)協(xié)變量之間的共線性，未將SOFA評分、GWTG-HF和ECI評分中的一些變量，如年齡、慢性阻塞性肺疾病、收縮壓、血鈉、血清尿素氮、總膽紅素，納入多因素回歸分析。以P＜0.05（雙側(cè)）為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入患者基線特征

根據(jù)ROC曲線中的約登指數(shù)將患者分為RDW正常組（RDW＜15.24%）和RDW升高組（RDW≥15.24%）。RDW升高組院內(nèi)死亡率（18.00%）高于RDW正常組（7.75%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。RDW正常組和RDW升高組一般資料比較見表1。

2.2 RDW與ICU中HF患者院內(nèi)死亡的Logistic回歸分析

單因素Logisitc回歸分析結(jié)果顯示，種族、凝血酶原時(shí)間、乳酸、RDW和GWTG-HF等與HF患者院內(nèi)死亡有關(guān)。在調(diào)整了潛在混雜因素后，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，高RDW與HF患者院內(nèi)死亡顯著相關(guān)[比值比（odds ratio，OR）=1.578，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）為1.019～2.445，P=0.041]。見表2。

表2 HF患者院內(nèi)死亡影響因素分析

2.3 RDW預(yù)測ICU中HF患者院內(nèi)死亡的效能

高RDW、GWTG-HF均為HF患者院內(nèi)死亡的預(yù)測因子。ROC曲線分析結(jié)果顯示，以15.24為截?cái)嘀?，RDW預(yù)測HF患者院內(nèi)死亡的曲線下面積（area under curve，AUC）（95%CI）為0.633（0.587～0.678），敏感性為74.8%，特異性為46.8%（圖2）；其預(yù)測HF患者院內(nèi)死亡的效能略低于GWTG-HF[AUC（95%CI）為0.716（0.674～0.758）。為了確定RDW在GWTG-HF基礎(chǔ)上是否具有額外的預(yù)測價(jià)值，使用NRI進(jìn)一步分析，結(jié)果顯示，RDW聯(lián)合GWGT-HF的預(yù)測價(jià)值更佳，NRI=0.325，95%CI為0.056～0.623（P=0.021）。

圖2 RDW和GWTG-HF評分預(yù)測ICU中HF患者院內(nèi)死亡的ROC曲線

3 討論

本研究結(jié)果顯示，RDW是ICU中HF患者院內(nèi)死亡的獨(dú)立預(yù)測因子，其AUC為0.633，略低于GWTG-HF（AUC為0.716）。2項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)用的NRI=0.325，提示RDW能為GWTG-HF評分提供額外的預(yù)測信息。

HF患者RDW異常較常見。本研究中，RDW≥15.24%的患者占56.16%（661/1 177），與SALVATORI等[6]用類似RDW臨界值（15%）描述的患病率（52.8%）接近。

HF是一種嚴(yán)重的心血管疾病，尤其是對于入住ICU的HF患者，往往伴發(fā)更多、更重的合并癥，需要血管、升壓藥物等治療。本研究結(jié)果顯示，高RDW組ECI評分更高，使用血管活性藥物比例更高，院內(nèi)死亡率明顯高于低RDW組，與PENG等[9]的研究結(jié)果一致。因此，及早對ICU中HF患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層對患者的預(yù)后具有重要意義。既往多項(xiàng)研究均報(bào)道了HF患者的高RDW可以預(yù)測其院內(nèi)和出院后死亡風(fēng)險(xiǎn)，是HF患者院內(nèi)和院外死亡的獨(dú)立預(yù)測因子[4，6，10]。IMAI等[11]對278例急性失代償性射血分?jǐn)?shù)保留的HF患者的研究發(fā)現(xiàn)，RDW預(yù)測其全因死亡的AUC為0.671，最佳臨界值為15.2%，將RDW添加到其他獨(dú)立預(yù)測的模型中，可顯著增加全因死亡的預(yù)測效能，他們確定的RDW臨界值和AUC與本研究結(jié)果相近。本研究還發(fā)現(xiàn)，RDW預(yù)測ICU中HF患者院內(nèi)死亡的AUC（0.633）略低于GWTG-HF（0.716）。既往研究發(fā)現(xiàn)，GWTGHF風(fēng)險(xiǎn)模型對急性HF住院患者的院內(nèi)死亡具有良好的預(yù)測價(jià)值（衍生隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列的AUC為0.75）[12-13]。本研究GWTG-HF的AUC低于相關(guān)研究[12-13]GWTG-HF評分模型（AUC為0.75）的原因可能是研究人群不同，且樣本量相對較少。有研究結(jié)果顯示，GWTG-HF對慢性HF患者和心內(nèi)科ICU中的非HF患者的院內(nèi)死亡也有預(yù)測作用[14-15]。雖然RDW的預(yù)測價(jià)值較GWTG-HF風(fēng)險(xiǎn)模型低，但其是一種非常簡單、可以廣泛使用、低成本的指標(biāo)，臨床可及性更好。

然而，RDW與慢性疾?。ò℉F）預(yù)后不良之間的具體聯(lián)系機(jī)制尚不完全清楚。多種相互關(guān)聯(lián)的病理生理機(jī)制，包括氧化應(yīng)激、免疫系統(tǒng)激活、慢性炎癥、異常的體內(nèi)鐵分布、營養(yǎng)不良，被認(rèn)為與HF患者RDW升高和相關(guān)不良臨床結(jié)局有關(guān)[7，16]。紅細(xì)胞向組織輸送氧氣，并通過釋放細(xì)胞外核苷酸和其他介質(zhì)在心血管調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[17]，因此可以推測紅細(xì)胞功能的改變對心臟功能有直接影響。有研究結(jié)果表明，慢性炎癥可致紅細(xì)胞生成效率降低，使未成熟紅細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)，RDW水平升高[18]。炎癥標(biāo)志物，如腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素6，可直接抑制骨髓紅細(xì)胞前體細(xì)胞，降低血紅蛋白合成的鐵生物利用度，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)紅細(xì)胞前體細(xì)胞對促紅細(xì)胞生成素的抵抗，抑制腎臟中促紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)生[19]。另一方面，紅細(xì)胞溶解與自由基增多有關(guān)[20]，而自由基對心臟有害。更強(qiáng)的氧化應(yīng)激是RDW與患者死亡相關(guān)的另一個(gè)潛在機(jī)制[21]，因?yàn)槠浣档土思t細(xì)胞的存活率，使循環(huán)中早熟紅細(xì)胞增多，進(jìn)而導(dǎo)致異常細(xì)胞增多。

本研究尚有一定的局限性：本研究為回顧性研究，樣本量相對較小。后續(xù)有必要進(jìn)行多中心的前瞻性研究來進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)果。另外，本研究未納入可能與RDW的變化有關(guān)的葉酸、維生素B12或鐵水平等指標(biāo)。

綜上所述，RDW可以獨(dú)立預(yù)測ICU中HF患者的院內(nèi)死亡，RDW聯(lián)合GWTG-HF可增加HF患者院內(nèi)死亡的預(yù)測價(jià)值。