史攀杰 王永恒 韓英杰 趙建華 韓志光 韓瑩

島葉膠質(zhì)瘤是原發(fā)于島葉,并可能累及鄰近額顳葉及深部基底節(jié)區(qū)的一類膠質(zhì)瘤。島葉膠質(zhì)瘤以低級別為主,癲癇是其最常見的首發(fā)癥狀,但國內(nèi)對于此類腫瘤手術(shù)后癲癇發(fā)作的緩解情況以及控制因素的研究和報道較少。癲癇發(fā)作使病人的生活質(zhì)量顯著降低,了解手術(shù)對島葉膠質(zhì)瘤切除術(shù)后癲癇發(fā)作的影響,明確癲癇發(fā)作的控制因素,對這部分病人的治療具有重要的意義。本研究基于中國腦膠質(zhì)瘤基因組圖譜計劃(CGGA)數(shù)據(jù)庫的生物信息,分析伴有術(shù)前癲癇發(fā)作癥狀的島葉低級別膠質(zhì)瘤手術(shù)病人的臨床資料、癲癇緩解及術(shù)后生存隨訪情況,探討術(shù)后癲癇發(fā)作的控制率及預(yù)測因子,評估癲癇發(fā)作與預(yù)后的關(guān)系。

對象與方法

一、對象

2008年7月～2014年6月120例伴有術(shù)前癲癇發(fā)作癥狀的島葉低級別膠質(zhì)瘤手術(shù)病人120例,男74例,女46例;平均年齡為39.7歲(19～66歲)。納入標準:(1)年齡>16歲;(2)臨床資料及影像學資料完整,術(shù)前有癲癇病史或相關(guān)癥狀;(3)腫瘤主體位于島葉;(4)病理學診斷為膠質(zhì)細胞瘤(WHO Ⅱ級)。排除標準:術(shù)前和術(shù)后癲癇發(fā)作記錄不足以及隨訪<12個月;未行手術(shù)治療或僅行活組織檢查術(shù)。

二、方法

1.術(shù)前臨床資料:記錄術(shù)前KPS評分、癲癇發(fā)作特征和MRI檢查結(jié)果。術(shù)前癲癇發(fā)作的類型包括單純局灶性,局灶性伴有認知障礙和全身性發(fā)作。采用兩種分型方法對島葉膠質(zhì)瘤進行分型。根據(jù)Yasargil對邊緣系統(tǒng)及旁邊緣系統(tǒng)腫瘤按生長方式將本組腫瘤分為4組,3A型為局限于島葉或其一部分的腫瘤,3B型為累及島葉和相應(yīng)島蓋部的腫瘤;5A型為除島葉島蓋外,還累及一個或兩個旁邊緣系統(tǒng)(額眶回/顳極)的腫瘤,5B型為5A型基礎(chǔ)上,腫瘤又累及部分邊緣系統(tǒng)結(jié)構(gòu)[1]。根據(jù)島葉膠質(zhì)瘤是否累及殼核,將本組腫瘤分為累及殼核和未累及殼核兩組[2]。術(shù)前和術(shù)后72小時分別對病人行頭顱MRI掃描,包括T1加權(quán)成像(T1WI)、T2加權(quán)成像(T2WI)及T1加權(quán)增強成像。由2名醫(yī)生進行診斷。通過比較手術(shù)前、后腫瘤體積判斷腫瘤切除程度(EOR),分為全部切除組、近全切除組和部分切除組(分別為≥90%、89%～70%、<70%)。

2.術(shù)后癲癇預(yù)后評估:所有病人均行開顱腫瘤切除術(shù),術(shù)后均繼續(xù)常規(guī)給予抗癲癇(AED)治療。隨訪記錄術(shù)后1年癲癇發(fā)作控制的相關(guān)信息,長期隨訪病人的無進展生存期(progression free survival,PFS)和總生存期(overall survival,OS)。使用Engel癲癇發(fā)作分級對病人進行癲癇發(fā)作控制評估:Ⅰ級,無癲癇發(fā)作或僅先兆發(fā)作;Ⅱ級,罕見癲癇發(fā)作,≤3次/年;Ⅲ級,有意義的癲癇發(fā)作改善,發(fā)作減少≥75%;Ⅳ級,沒有癲癇發(fā)作改善或惡化,發(fā)作減少<75%。

三、統(tǒng)計學方法采用SPSS 26軟件對數(shù)據(jù)進行分析。將病人分為無癲癇發(fā)作(Engel Ⅰ級)和有癲癇發(fā)作(Engel Ⅱ～Ⅳ級)兩組,采用χ2檢驗對各因素進行單因素分析,采用Logistic回歸分析進行多因素分析。采用Kaplan-Meier曲線分析術(shù)后癲癇控制情況對病人PFS和OS的影響。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié)果

1.臨床病理特征:根據(jù)術(shù)前癲癇發(fā)作的表現(xiàn),歸結(jié)為單純局灶性發(fā)作癲癇36例(30.0%),局灶性癲癇伴有不同程度的認知障礙53例(44.2%),全身性發(fā)作31例(25.8%)。經(jīng)手術(shù)治療后隨訪,72例(60.0%)病人癲癇癥狀得到了完全改善(Engel Ⅰ級),33例(27.5%)得到了顯著的改善(Engel Ⅱ級),11例(9.2%)得到了有意義的改善(Engel Ⅲ級),無改善或惡化(Engel Ⅳ級)者4例(3.3%)。腫瘤平均體積為93.7 cm3,中位體積為79.7 cm3(范圍為18.8～287.4 cm3)。共有100例病人獲得了腫瘤IDH1分子標志信息,術(shù)前KPS評分、腫瘤側(cè)別、病理類型、切除程度、Yasargil分型、殼核分型等特征信息見表1。

2.癲癇術(shù)后發(fā)作的影響因素分析:術(shù)后癲癇發(fā)作的結(jié)果根據(jù)Engel分級分為完全無癲癇發(fā)作組(Engel Ⅰ級)和殘余癲癇發(fā)作組(Engel Ⅱ～Ⅳ級)。術(shù)后1年隨訪,72例病人無癲癇發(fā)作,48例有癲癇發(fā)作。由于Yasargil分型的分組較多,單因素組間比較顯示5B型腫瘤相對于其他型腫瘤是不利于癲癇控制的亞型(表1)。多因素Logistic回歸分析顯示,較大的腫瘤切除程度、未累及殼核、IDH1突變是癲癇術(shù)后控制的有利因素。見表2。

3.癲癇術(shù)后發(fā)作對病人預(yù)后的影響:120例病人中,87例病人獲得了隨訪數(shù)據(jù)。未出現(xiàn)終點事件病人的平均隨訪時間為(1 769.0±857.9)天。Kaplan-Meier法生存分析結(jié)果顯示,癲癇發(fā)作的改善既是PFS的有利預(yù)后因素(P<0.001),也是OS的有利預(yù)后因素(P<0.001)。見圖1。

討論

島葉是膠質(zhì)瘤的好發(fā)部位[3],癲癇是其最常見最重要的臨床癥狀[4],有效的改善和控制癲癇癥狀,改善生存質(zhì)量,對于島葉膠質(zhì)瘤的治療至關(guān)重要。島葉癲癇發(fā)作形式不同于臨床常見癲癇,常常在發(fā)作時意識未完全喪失,但可伴有不同程度的認知障礙,發(fā)作前先兆癥狀相對普遍,可表現(xiàn)為上腹部異常的感覺、焦慮和恐懼感,以及嗅覺、味覺、聽覺和視覺障礙。

有研究表明,手術(shù)切除程度是島葉膠質(zhì)瘤重要的獨立預(yù)后因素[5-6],切除程度對術(shù)后癲癇緩解的研究較少。Ius等[7]研究了52例島葉低級別膠質(zhì)瘤病人影響癲癇預(yù)后的因素,術(shù)后癲癇完全緩解占67.31%,癲癇控制理想者主要見于EOR>90%和術(shù)前MRI T2與T1WI腫瘤體積差異<30 cm3的病例。Wang等[8]研究了109例島葉全級別膠質(zhì)瘤的癲癇預(yù)后特征,手術(shù)后1年有74例病人沒有癲癇發(fā)作,多因素分析顯示更大程度的切除是癲癇緩解的重要預(yù)測指標。本組的研究中,癲癇的術(shù)后完全緩解率與前述兩組相近,腫瘤切除程度同樣是影響癲癇預(yù)后的重要因素。研究結(jié)果表明,以安全的方式最大程度地切除腫瘤可以顯著改善癲癇發(fā)作癥狀進而改善生活質(zhì)量。

表1 120例病人病理特征(例,%)

表2 島葉低級別膠質(zhì)瘤癲癇不良預(yù)后的多因素Logistic回歸分析

圖1 癲癇術(shù)后改善狀況因素的生存曲線

由于島葉膠質(zhì)瘤特殊的生物學特性,對島葉膠質(zhì)瘤進行臨床分型,有助于更為細致和全面地描述病變的臨床特點及預(yù)后特征,進而指導個體化治療。王永恒等[9]綜述了島葉膠質(zhì)瘤的分型研究,歸納了基于生長侵襲過程和基于位置毗鄰關(guān)系的八種分型方法。其中Yasargil分型[10]是最早提出的且最為經(jīng)典的關(guān)于邊緣/旁邊緣系統(tǒng)-島葉腫瘤的分型方法。有學者提出一種新的分型方法——殼核分型[2],是首個與生存預(yù)后相關(guān)的島葉低級別膠質(zhì)瘤分型方法。依據(jù)這種分型方法,未累及殼核的島葉膠質(zhì)瘤在預(yù)后上明顯優(yōu)于累及殼核的腫瘤。在本組研究中,未累及殼核組腫瘤在術(shù)后的癲癇改善方面也明顯優(yōu)于累及殼核組。這可能是由于累及殼核組腫瘤在生物學特征上具有更強的侵襲能力[11],難以實現(xiàn)更大的手術(shù)切除程度,術(shù)后遺留神經(jīng)功能障礙的風險大[2]。在Yasargil分型中,5B型腫瘤,即包括島葉、島蓋、額眶回/顳極并累及部分邊緣系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的腫瘤,相較其他組腫瘤具有不良的癲癇改善。5B型腫瘤累及范圍廣,腫瘤體積大,并涉及重要的神經(jīng)功能結(jié)構(gòu),往往術(shù)前KPS評分低、難以全切除。外科手術(shù)在切除島葉區(qū)膠質(zhì)瘤技術(shù)上仍有許多挑戰(zhàn),術(shù)前精準定位,在術(shù)中精準保護重要功能區(qū)結(jié)構(gòu)并安全切除腫瘤至關(guān)重要[12]。

島葉膠質(zhì)瘤作為一個特殊的亞型,具有更長的臨床過程,表現(xiàn)為較長的OS和PFS周期。這種差異性的原因尚不明確,島葉特殊的微環(huán)境、共同的組織病理學特點,或者二者的聯(lián)合可能導致了這種臨床行為[5]。先前的許多研究報道了島葉膠質(zhì)瘤的預(yù)后因素,主要因素包括切除程度、年齡、病理級別、位置、術(shù)前KPS評分、IDH1突變等[2,6]。在本組病例的生存分析中,術(shù)后1年內(nèi)癲癇的緩解程度與預(yù)后相關(guān)。我們認為,癲癇控制不良及復發(fā),不但與腫瘤殘留相關(guān),而且預(yù)示著腫瘤的進展,當病人復發(fā)癲癇發(fā)作時,應(yīng)盡早進行影像學復查以發(fā)現(xiàn)早期腫瘤復發(fā)。

本研究回顧性的納入了臨床中最重要、最普遍的一部分影響因素進行多因素分析,但影響癲癇控制的因素不僅限于這些。如抗癲癇治療策略以及個體化的差異對癲癇的改善仍有較大的影響。因此,前瞻性的納入更多的影響因素,有助于更加精確地描述癲癇控制和預(yù)后的危險因素。