肖青，方潔

（江西省科學(xué)院應(yīng)用化學(xué)研究所，江西南昌330096）

有機(jī)腈存在一些天然產(chǎn)物和藥物分子中，在藥學(xué)方面具有重要作用。另外，有機(jī)腈在合成領(lǐng)域是一類(lèi)重要的含氮化合物，因?yàn)榍杌?jīng)過(guò)水解、還原或環(huán)加成，可以生成各類(lèi)衍生物，比如羧酸、酯、酰胺、胺、醛以及各類(lèi)含氮雜環(huán)。簡(jiǎn)單烷基腈通常廉價(jià)易得，其中乙腈就是常用的有機(jī)溶劑。將烷基腈接入有機(jī)骨架，可以合成一些含有氰基的復(fù)雜化合物。近年來(lái)，C-H鍵的直接官能團(tuán)化反應(yīng)受到廣泛關(guān)注，高效和原子經(jīng)濟(jì)的優(yōu)勢(shì)使其成為一種非常有實(shí)用價(jià)值的合成手段。乙腈的α位C(sp3)-H鍵具有弱酸性，pKa值為31.3（二甲基亞砜為溶劑），鍵解離能（BDE）為96 kJ/mol，因此烷基腈α 位的活化具有一定的挑戰(zhàn)性。

烷基腈的C-H 鍵活化有兩種方式：（1）采用當(dāng)量過(guò)渡金屬或催化量過(guò)渡金屬進(jìn)行活化形成碳屬親核試劑；（2）通過(guò)C(sp3)-H鍵直接活化形成碳自由基。第一種方法通常需要使用當(dāng)量強(qiáng)堿才能形成碳屬親核試劑，條件相對(duì)苛刻，多數(shù)敏感基團(tuán)無(wú)法耐受，化學(xué)選擇性低。第二種方法相對(duì)溫和，近期引起了科學(xué)家的關(guān)注并取得了很好的進(jìn)展。2018 年LOH 和SHEN課題組對(duì)自由基氰甲基化反應(yīng)的工作進(jìn)行了全面綜述[1]。接下來(lái)幾年，相關(guān)工作有了比較大的進(jìn)展，特別是近年電化學(xué)方法的引入，使得α 氰基碳自由基的獲得方式得到擴(kuò)展。本文擬對(duì)近幾年的相關(guān)工作按照α 氰基碳自由基活化的不同方式進(jìn)行總結(jié)。

1 化學(xué)氧化劑

1.1 過(guò)氧化試劑

這類(lèi)方法采用過(guò)量過(guò)氧化試劑為氧化劑，在加熱條件下活化烷基腈得到α 氰基碳自由基。這類(lèi)反應(yīng)報(bào)道得比較多的是α 氰基碳自由基對(duì)雙鍵加成引發(fā)的自由基關(guān)環(huán)反應(yīng)。2019 年，LI 課題組以過(guò)苯甲酸叔丁酯（TBPB）為氧化劑，在加熱條件下將過(guò)苯甲酸叔丁酯活化為苯甲酸自由基和叔丁基氧自由基，這些氧自由基與乙腈作用產(chǎn)生α 氰基碳自由基后與鄰氰基芳基丙烯酰胺發(fā)生自由基[2 + 2 + 1]環(huán)化反應(yīng)得到吡咯并[3,2-c]-喹諾酮類(lèi)產(chǎn)物（圖1）[2]。值得一提的是，在反應(yīng)的過(guò)程中，第一次環(huán)化形成了亞胺氮自由基，經(jīng)過(guò)1,5 氫遷得到另一種α 氰基碳自由基，進(jìn)而發(fā)生第二次關(guān)環(huán)得到最終產(chǎn)物，期間TBPB 兩次參與了氧化作用。整體來(lái)講，該反應(yīng)的底物兼容性較好，可以實(shí)現(xiàn)克級(jí)規(guī)模制備。之后，多個(gè)課題組分別報(bào)道了類(lèi)似的α 氰基碳自由基進(jìn)攻雙鍵或者三鍵引發(fā)的關(guān)環(huán)反應(yīng)[3-7]。與烯烴的其他反應(yīng)也有報(bào)道，比如JIAN、SHEN[8]和CHENG、QIAN[9]課題組分別報(bào)道了烯烴的氫化氰甲基化和烯烴的氰甲基化重排反應(yīng)。

圖1 α 氰基碳自由基引發(fā)的自由基環(huán)化反應(yīng)

2021 年，F(xiàn)OROUMADI、KIANMEHR 和TAN 課題組分別發(fā)展了8-氨基喹啉酰胺的芳基取代反應(yīng)，α 氰基碳選擇性地上在喹啉的C5 位。二叔丁基過(guò)氧化物（DTBP）或TBPB 均可作為氧化劑，在加熱條件下活化乙腈（圖2）[10-11]。2022 年，YAN 和LIN 課題組報(bào)道了一例氨基導(dǎo)向的芳環(huán)氰甲基化反應(yīng)，該反應(yīng)以DTBP 為氧化劑，在氯化鐵催化和加熱下，氰甲基化選擇性地發(fā)生在氨基的鄰位或者吡啶的2 號(hào)位[12]。

圖2 氨基導(dǎo)向的芳環(huán)氰甲基化反應(yīng)

2020 年，KOZLOWSKI 課題組報(bào)道了吲哚和芴的芐位氰甲基化反應(yīng)（圖3）[13]。α 氰基碳自由基在DTBP 和加熱條件下產(chǎn)生，遺憾的是該反應(yīng)整體收率偏低。芴的氰甲基化反應(yīng)相對(duì)比較順利，烷基腈的使用范圍比較廣，比如氰基的α 位，無(wú)論是伯碳、仲碳還是叔碳都可以參與反應(yīng)。

圖3 芐位氰甲基化反應(yīng)

近期也報(bào)道了一些其他類(lèi)型的反應(yīng)，比如2019年LI 課題組以過(guò)氧化苯甲酰（BPO）為氧化劑，完成了炔酸的脫羧氧化烷基化反應(yīng)（圖4）[14]，以及SUN課題組報(bào)道的羧酸氰甲基酯化的反應(yīng)[15]。

圖4 α 氰基碳自由基與炔酸的加成反應(yīng)

1.2 當(dāng)量金屬氧化劑

以當(dāng)量金屬作為氧化劑，也常用于自由基氰甲基反應(yīng)。2019 年YU 和PAN 課題組發(fā)展了一種從N-烯丙基苯甲酰胺合成異二氫喹啉酮的反應(yīng)。該方法以4當(dāng)量的醋酸銀為氧化劑，在150 ℃條件下活化乙腈而引發(fā)自由基的環(huán)化反應(yīng)（圖5）[16]。2021 年WEI 課題組以碳酸銀為氧化劑，完成了1,6-二烯與烷基腈的自由基環(huán)化反應(yīng)[17]。

圖5 醋酸銀活化乙腈合成異二氫喹啉酮

LI、XIE、SONG 課題組在2019 年報(bào)道了碳酸銀為氧化劑，鎳催化的烯烴雙官能團(tuán)反應(yīng)，即烯烴的烷基化酯基化反應(yīng)（圖6）[18]。作者推測(cè)碘化鎳作為L(zhǎng)ewis 酸與雙鍵絡(luò)合以穩(wěn)定自由基從而提高了反應(yīng)活性。該反應(yīng)適用于芳基和雜芳基乙烯，非活化烯烴不參與反應(yīng)。

圖6 α 氰基碳自由基參與的烯烴雙官能團(tuán)化反應(yīng)

2019 年，CHENG 課題組報(bào)道了乙腈與烯酯反應(yīng)生成γ-酮基腈的工作（圖7）[19]。同樣以碳酸銀為氧化劑引發(fā)α 氰基碳自由基，但是該反應(yīng)的產(chǎn)率普遍不高。

圖7 α 氰基碳自由基與烯酯的加成反應(yīng)

1.3 其他氧化劑

2019 年，ZHANG 和YAN 課題組報(bào)道了以全氟丁基碘為氧化劑，通過(guò)形成電子給予-接受絡(luò)合物（EDA）引發(fā)α 氰基碳自由基的反應(yīng)[20]。該反應(yīng)在室溫、碳酸銫的作用下順利地將酮肟轉(zhuǎn)化為酮肟醚，芳香族和脂肪族酮肟都可以參與反應(yīng)。

2 光化學(xué)

光催化是一種被認(rèn)為可以潛在降低能源危機(jī)和減少溫室效應(yīng)的有效方法，得到廣大化學(xué)工作者的關(guān)注。CAI 課題組在2019 年報(bào)道了從N-芳基丙烯酰胺合成取代吲哚酮的反應(yīng)[21]。該反應(yīng)的體系相對(duì)比較復(fù)雜，有機(jī)熒光催化劑（4CzIPN），[雙(三氟乙酰氧基)碘]苯（PIFA）和1,3,5-三甲氧基苯三種物質(zhì)在可見(jiàn)光激發(fā)下協(xié)同作用產(chǎn)生α 氰基自由基，與N-芳基丙烯酰胺的雙鍵加成后發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)。

2019 年，SAITO 小組完成了以負(fù)載銀的二氧化鈦為光催化劑的苯乙烯氫化官能團(tuán)化反應(yīng)。該反應(yīng)在水溶劑中進(jìn)行，作者推測(cè)水溶劑化的羥基自由基引發(fā)了烷基腈的氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)（圖8）[22]。隨后，SUN 和ZHONG 課題組以同樣的模板反應(yīng)[23]，重點(diǎn)研究了負(fù)載鎳和錳的二氧化鈦光催化劑對(duì)反應(yīng)催化活性的影響，發(fā)現(xiàn)負(fù)載鎳和錳的二氧化鈦的活性比純的二氧化鈦高60 倍。

圖8 光催化乙腈與苯乙烯的加成反應(yīng)

3 電化學(xué)

電化學(xué)合成是一種綠色合成方法，因?yàn)樵摲绞绞褂秒娮幼鳛檠趸瘎┗蜻€原劑。2019 年，HUANG 課題組[24]和LEI 課題組[25]分別報(bào)道了以碘鹽為電化學(xué)氧化媒介，立體選擇性合成2-硫代-3-氨基巴豆腈的方法（圖9）。作者推測(cè)乙腈自由基是通過(guò)陽(yáng)極氧化碘得到活性碘，再與乙腈發(fā)生氫轉(zhuǎn)移而產(chǎn)生的。該方法無(wú)需金屬，從乙腈和硫酚（或硫醇）一步合成多取代烯烴。理論計(jì)算研究結(jié)果表明，體系中的有機(jī)膦配體具有穩(wěn)定和調(diào)控自由基中間體活性的作用，從而優(yōu)先生成(Z)-構(gòu)型烯烴。之后HUANG 課題組以四甲基銨溴化物代替碘鹽，在電化學(xué)條件下合成了一系列雜芳環(huán)烯基硫化物[26]。

圖9 電化學(xué)氧化乙腈合成多取代烯烴

2022 年，GUAN 和HE 課題組報(bào)道了一例亞胺和乙腈發(fā)生電化學(xué)加成合成β-氨基氰化合物的反應(yīng)（圖10）[27]。作者推測(cè)乙腈自由基與亞胺自由基發(fā)生了偶聯(lián)反應(yīng)，但該方法僅適用于芳醛和芳胺形成的穩(wěn)定亞胺。

圖10 亞胺和乙腈的電化學(xué)加成反應(yīng)

4 結(jié)論

通過(guò)活化烷基腈中α 位的C(sp3)-H 鍵選擇性地發(fā)生氰甲基化反應(yīng)，以構(gòu)筑新的碳-碳和碳雜（碳氮、碳氧、碳硫）鍵的方法，有很大的挑戰(zhàn)性，同時(shí)具有重要意義。從C-H 鍵的活化方式來(lái)看，與傳統(tǒng)的形成碳屬親核試劑的方法比，形成碳屬自由基的方法相對(duì)比較溫和，特別是近年光化學(xué)和電化學(xué)方法的引入。值得一提的是電化學(xué)方法，不需要金屬、化學(xué)氧化和還原試劑，通常在室溫和大氣環(huán)境下完成，具有良好的官能團(tuán)適應(yīng)性。但是目前自由基氰甲基化反應(yīng)絕大多數(shù)需要遠(yuǎn)遠(yuǎn)過(guò)量的烷基腈原料，而且常常作為溶劑，且報(bào)道的底物也有一定的局限性。發(fā)展新的氰甲基化方法，提高氰甲基化反應(yīng)的活性和化學(xué)選擇性，拓展底物的適用性，降低烷基腈原料的使用量，以及立體選擇性自由基腈甲基化反應(yīng)的開(kāi)發(fā)，將是化學(xué)工作者下一步工作的目標(biāo)和方向。