晏聲蕾,陳加飛,單雪峰,王紅梅(1.重慶市巴南區(qū)人民醫(yī)院藥劑科,重慶 4010; .重慶醫(yī)科大學(xué)附屬璧山醫(yī)院藥學(xué)部,重慶 40760; .重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部,重慶 400016)

乳酸是人體細(xì)胞代謝的重要產(chǎn)物,為判斷疾病預(yù)后的重要標(biāo)志物之一,危重癥患者血液中乳酸濃度升高與患者死亡率具有相關(guān)性,加強(qiáng)乳酸監(jiān)測和乳酸酸中毒的識別,發(fā)現(xiàn)藥物對乳酸酸的影響作用,對臨床具有重要意義。正常人體乳酸生成與消耗是一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡的過程,葡萄糖通過無氧酵解途徑產(chǎn)生丙酮酸,丙酮酸經(jīng)乳酸脫氫酶催化作用產(chǎn)生乳酸,乳酸經(jīng)肝臟和腎臟排出[1]。上述過程中,部分藥物可通過影響乳酸的產(chǎn)生、代謝和排泄過程,導(dǎo)致乳酸酸中毒。乳酸酸中毒可分為A型乳酸酸中毒和B型乳酸酸中毒:A型乳酸酸中毒主要是由于組織缺氧,如心源性休克、一氧化碳中毒和癲癇等導(dǎo)致;B型乳酸酸中毒無組織缺氧證據(jù),包括B1型、B2型和B3型,其中B1型與潛在疾病相關(guān),B2型與藥物和毒素相關(guān),B3型與先天代謝相關(guān)[2]。近年來,關(guān)于B2型中藥物相關(guān)乳酸酸中毒的報(bào)道增多。本研究探討了乳酸酸中毒相關(guān)藥物,可對進(jìn)一步輔助臨床診斷、有效地為后續(xù)藥物警戒工作提供參考,具有一定的現(xiàn)實(shí)意義。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究數(shù)據(jù)來源于美國食品藥品監(jiān)督管理局不良事件報(bào)告系統(tǒng)(FAERS)數(shù)據(jù)庫,利用開放藥物數(shù)據(jù)平臺OpenVigil 2.1(http://openvigil.sourceforge.net/)收集導(dǎo)致乳酸酸中毒的藥品不良反應(yīng)/事件[3-4]。搜索關(guān)鍵詞為“l(fā)actic acidosis”,搜索時(shí)間為2004—2022年,收集的內(nèi)容包括患者基本信息(性別、年齡和國家)、藥物基本信息(名稱、劑量、給藥途徑)以及患者結(jié)局等,不良事件報(bào)告納入范圍為所報(bào)道的藥物為首要懷疑藥物。

1.2 方法

2 結(jié)果

2.1 不良事件報(bào)告基本情況

最終納入18 114份藥物為首要懷疑的乳酸酸中毒不良事件報(bào)告,涉及18 114例患者。其中,女性患者8 121例(占44.83%),男性患者7 599例(占41.95%),未知性別2 394例(占13.22%)。以成年和老年患者為主。7 599例男性患者中,<18、18～65和>65歲者分別為360例(占4.74%)、3 822例(占50.30%)和3 013例(占39.65%),未報(bào)告年齡404例(占5.32%);8 121例女性患者中,<18、18～65和>65歲者分別為491例(占6.05%)、3 478例(占42.83%)和3 669例(占45.18%),未報(bào)告年齡483例(占5.95%)。18 114份報(bào)告中,報(bào)告數(shù)排序居前3位的國家為美國、法國和德國,分別為4 884份(占26.96%)、2 119份(占11.70%)和1 796份(占9.91%),我國僅215份(占1.19%)。有關(guān)藥品不良事件結(jié)局主要為死亡、危及生命和導(dǎo)致患者住院時(shí)間延長,報(bào)告數(shù)分別為3 987份(占22.01%)、5 841份(占32.25%)和13 123份(占72.45%)。

2.2 乳酸酸中毒不良反應(yīng)信號涉及藥物

納入分析最終得到31個(gè)不良反應(yīng)信號,頻次排序居前20位的藥物見表1。涉及藥物類別較多的為消化道和新陳代謝藥物、心血管系統(tǒng)藥物、系統(tǒng)用抗感染藥物和神經(jīng)系統(tǒng)藥物,見表2。

表1 乳酸酸中毒不良反應(yīng)信號頻次排序居前20位的藥物Tab 1 The top 20 drugs ranked by the frequency of adverse reaction signals of lactic acidosis

3 討論

FAERS數(shù)據(jù)庫是不良事件自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng),可由衛(wèi)生工作人員或患者自發(fā)呈報(bào),根據(jù)《國際醫(yī)學(xué)用語詞典》中的首選術(shù)語和系統(tǒng)器官分類對藥品不良反應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的分類、描述。FAERS數(shù)據(jù)庫具有大量真實(shí)世界數(shù)據(jù)樣本的優(yōu)點(diǎn),但也具有不完整、重復(fù)、不規(guī)范和缺乏專業(yè)性等特點(diǎn)。FAERS數(shù)據(jù)庫納入了各國的不良事件,本研究中上報(bào)不良事件數(shù)據(jù)居前3位的國家為美國、法國和德國,合計(jì)占總報(bào)告數(shù)的48.58%;其次為意大利、英國和西班牙,分別占總報(bào)告數(shù)的8.08%、7.02%和3.02%;而我國僅占1.19%,因此,可能存在人種的偏倚風(fēng)險(xiǎn),但可以為藥物警戒工作提供參考依據(jù)。而OpenVigil 2.1數(shù)據(jù)平臺在提取不良事件報(bào)告的同時(shí)排除了不完整的報(bào)告,因此,僅有約67.5%的FAERS數(shù)據(jù)庫中的病例報(bào)告被納入并進(jìn)行后續(xù)分析[4]。

A型乳酸酸中毒是最常見的類型,而B型乳酸酸中毒相對少見,多種原因可導(dǎo)致乳酸酸中毒,因此,對于醫(yī)務(wù)人員來說,快速識別乳酸酸中毒的原因是一個(gè)挑戰(zhàn)。本研究發(fā)現(xiàn),信號頻次排序居前20位的藥物中,系統(tǒng)用抗感染藥占比最多,其次為消化道及代謝藥物;有8種藥物的藥品說明書將乳酸酸中毒列入“不良反應(yīng)”項(xiàng),分別為核苷類和核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(齊多夫定、司他夫定、恩替卡韋、替諾福韋、去羥肌苷、阿德福韋二匹酯)、抗菌藥物(利奈唑胺)和二甲雙胍。考慮到核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、利奈唑胺和二甲雙胍是導(dǎo)致乳酸酸中毒相對概率較大的藥物,從而有助于快速識別導(dǎo)致乳酸酸中毒的藥物,有助于病情的救治。ROR和PRR具有靈敏度高的優(yōu)點(diǎn),檢出的不良反應(yīng)信號僅能表明統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異,對于是否具有生物學(xué)上的聯(lián)系還需要進(jìn)一步分析。

心源性或低血容量性休克、嚴(yán)重心力衰竭、膿毒癥是乳酸酸中毒最常見的原因。多種危險(xiǎn)因素可能導(dǎo)致乳酸酸中毒,如老年、肝腎功能不全、藥物使用過量、合用其他藥物等。二甲雙胍作為報(bào)告例數(shù)最多的藥物,目前導(dǎo)致乳酸酸中毒的機(jī)制卻并未完全闡明,原理可能為其聚集于細(xì)胞線粒體中,干擾電子傳遞鏈復(fù)合體1功能,抑制電子傳遞,最終有利于丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸,并同時(shí)抑制乳酸的進(jìn)一步轉(zhuǎn)化[2]。雖然二甲雙胍與乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)增加無明確的相關(guān)性,但在一些具有高危因素的患者中應(yīng)用二甲雙胍,則可能誘發(fā)乳酸酸中毒,常見危險(xiǎn)因素包括腎衰竭、肝功能受損、老年、酗酒、合用靜脈造影劑、超劑量應(yīng)用等[8];恩格列凈、卡格列凈和達(dá)格列凈為鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2(SGLT-2)抑制劑,降低血糖的機(jī)制為抑制近曲小管葡萄糖的重新吸收,促進(jìn)葡萄糖從尿液排出,最常見的不良應(yīng)為糖尿病酮癥酸中毒,其次為腎功能不全和尿路感染等[9]。文獻(xiàn)報(bào)道,SGLT-2抑制劑檢測出乳酸酸中毒相關(guān)不良反應(yīng)信號[10];但相比于其他不良反應(yīng)信號強(qiáng)度相對較低,即相對于其他不良反應(yīng),其發(fā)生概率相對更低。另外,乳酸酸中毒是糖尿病酮癥酸中毒的常見表現(xiàn)之一,SGLT-2抑制劑導(dǎo)致的乳酸中毒可能于酮癥酸中毒機(jī)制相關(guān)[11]。雖然二甲雙胍與SGLT-2抑制劑常聯(lián)合應(yīng)用,且均有導(dǎo)致乳酸酸中毒不良反應(yīng)的可能性,但目前尚無研究結(jié)果表明二者合用是否會增加乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)[11]。本研究發(fā)現(xiàn),除雙胍類、核苷類和核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、利奈唑胺外,其他藥物如腎上腺素、丙泊酚、茶堿、沙丁胺醇、奧沙利鉑等也可能導(dǎo)致乳酸酸中毒,且有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[12]。在臨床用藥過程中,對于肝腎功能損傷的患者,應(yīng)避免過量或同時(shí)使用多種可導(dǎo)致乳酸酸中毒的藥物。

雖然藥物導(dǎo)致乳酸酸中毒的概率較低,但死亡率較高,且不同藥物導(dǎo)致不良事件結(jié)局有一定差異。乳酸酸中毒患者通常病情危重,需要立即處理并密切監(jiān)護(hù),必須根據(jù)病情迅速做好既全面又準(zhǔn)確的診斷和治療。在應(yīng)用易導(dǎo)致乳酸酸中毒的藥物期間,應(yīng)定期評估患者心腎功能及機(jī)體狀態(tài),特殊情況下應(yīng)監(jiān)測乳酸水平,必要時(shí)短期停用。通過了解不同的藥物導(dǎo)致乳酸酸中毒的機(jī)制,有助于提高醫(yī)務(wù)工作者對易導(dǎo)致乳酸酸中毒不良反應(yīng)藥物的認(rèn)識,降低臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)。