李少強,孔旭東,張 倩,李 沭,王佳鑫,劉茜婷,唐一楠,李朋梅(中日友好醫(yī)院藥學(xué)部,北京 100029)

藥品不良事件(adverse drug event,ADE)是因用藥引起的所有損害,包括身體損害、精神損害或功能喪失[1]。ADE約占住院患者不良事件所致?lián)p害的19%[2]。高危環(huán)境、高危人群、高風(fēng)險藥物均為ADE的風(fēng)險因素。Osanlou等[3]進行的為期1個月的前瞻性研究結(jié)果顯示,多重用藥和多病共存與ADE的發(fā)生顯著相關(guān)。基于藥品不良反應(yīng)軟件的主動監(jiān)測法,相比于自愿報告法、處方事件監(jiān)測、醫(yī)院集中監(jiān)測、藥物流行病學(xué)研究等其他監(jiān)測方法,其能通過計算機輔助技術(shù),開展藥品不良反應(yīng)的事前干預(yù),從而降低藥害事件的發(fā)生。其中,2009年美國健康促進研究所(IHI)推出了全面觸發(fā)工具(global trigger tool,GTT)[4]。多項研究結(jié)果表明,GTT及在其基礎(chǔ)上完善修改后得到的改良版GTT的應(yīng)用較自愿報告法呈現(xiàn)更多可預(yù)防的不良反應(yīng),可提高不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)率[5-6]。目前,因各國及各醫(yī)療機構(gòu)可能存在藥品不一、人種不同、實驗室檢查檢測方法有差異等問題,因此,改良版GTT的條目及界值也有所不同。本研究通過文獻檢索,主要針對已發(fā)表文獻進行質(zhì)量評價,對GTT的條目、界值進行匯總,以利于GTT在成人及老年住院患者ADE主動監(jiān)測中的應(yīng)用和推廣。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標(biāo)準

(1)納入標(biāo)準:研究對象為成人或老人;干預(yù)組為基于GTT進行ADE判定;對照組為人工核查后的ADE判定;結(jié)局指標(biāo)為總檢出率和每項觸發(fā)工具的陽性預(yù)測值,其中總檢出率=ADE確診病例數(shù)/納入患者總數(shù)×100%,陽性預(yù)測值=ADE陽性觸發(fā)工具條目數(shù)/觸發(fā)工具陽性條目總數(shù)×100%。(2)排除標(biāo)準:兒童;妊娠期患者;無法獲取全文;非中英文文獻。

1.2 檢索策略

系統(tǒng)檢索PubMed、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫,英文檢索詞為“older/elder/aged/”“adverse drug event”“medication error”“drug-related side effects and adverse reactions”“trigger tool”和“electronic trigger”,中文檢索詞為“老年”“藥品不良事件”“藥品不良反應(yīng)”“用藥錯誤”“觸發(fā)工具”和“觸發(fā)器”。檢索時限為建庫至2022年8月。

1.3 文獻資料提取和質(zhì)量評價

由2名評價者獨立篩選文獻并提取資料和數(shù)據(jù),共同決定納入的文獻,如遇分歧,通過討論或咨詢第3名評價者判斷。按預(yù)先設(shè)計的資料提取表提取資料和數(shù)據(jù),內(nèi)容包括納入研究的基本特征及研究結(jié)果,如發(fā)表時間、納入人群、樣本量、觸發(fā)工具、總檢出率和陽性預(yù)測值(PPV)等。評價研究質(zhì)量時,采用Cochrane的診斷準確性研究的質(zhì)量評價工具(QUADAS)量表,“金標(biāo)準”為人工判定ADE。從文獻的風(fēng)險偏倚和外部適用性的患者選擇、待評價試驗、“金標(biāo)準”、研究流程和時間點4個維度進行評價。

1.4 匯總分析

對納入文獻的人群、樣本量、觸發(fā)工具、總檢出率和PPV進行統(tǒng)計、評價和分析。納入文獻所涉及觸發(fā)工具的匯總分析中,將各觸發(fā)工具條目出現(xiàn)頻次由高至低進行排序,若條目所涉界值不同、頻次相同,則選擇PPV較高的作為該觸發(fā)工具的界值;其正常范圍、危急值、釋義作為參考。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

檢索數(shù)據(jù)庫共獲得文獻994篇;去重后閱讀文獻標(biāo)題和摘要初篩,得到169篇文獻;進一步獲取全文復(fù)篩,最終納入65篇文獻[5-69],見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果Fig 1 Process and result of literature screening

2.2 納入文獻的基本特征和質(zhì)量評價

納入的65篇文獻中,6篇以老年人群為研究對象,其余均為成年患者,觸發(fā)工具條目的設(shè)定、總數(shù)及界值不同,導(dǎo)致ADE的總檢出率和預(yù)測值有所差異。納入研究的基本特征見表1。風(fēng)險偏倚方面,患者選擇、“金標(biāo)準”、研究流程和時間點3個部分均呈現(xiàn)不同的高偏倚風(fēng)險,待評價試驗風(fēng)險較低;外部適用性方面,整體偏倚風(fēng)險較低,僅部分研究的患者選擇與系統(tǒng)評價關(guān)注的患者不匹配,呈現(xiàn)高偏倚風(fēng)險。納入研究的總體質(zhì)量評價見圖2。有57項研究的風(fēng)險偏倚中“金標(biāo)準”偏倚風(fēng)險較高,僅5項研究偏倚風(fēng)險和外部適用性各項指標(biāo)全部為低偏倚風(fēng)險。

表1 納入研究的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the enrolled studies

圖2 納入研究的總體質(zhì)量評價Fig 2 Overall quality evaluation of enrolled studies

2.3 觸發(fā)工具匯總分析

頻次降序排列居前20位的觸發(fā)工具條目涉及實驗室結(jié)果10條,解毒、治療藥物6條,護理模塊4條,見表2。

表2 頻次降序排列居前20位的觸發(fā)工具條目Tab 2 Top 20 trigger tool entries ranked by frequency in descending order

3 討論

3.1 應(yīng)用觸發(fā)工具后ADE檢出率和預(yù)測率存在差異

由表1可見,納入文獻間觸發(fā)工具的ADE檢出率和預(yù)測率存在差異。可能的原因:(1)觸發(fā)工具的條目與界值不同。多數(shù)研究基于IHI推出的GTT進行開展,或在其基礎(chǔ)上結(jié)合專科醫(yī)院或綜合醫(yī)院所涉病種的特點優(yōu)化后得到改良版的觸發(fā)工具,導(dǎo)致ADE檢出率和預(yù)測率有差異。(2)研究對象不同。成年患者PPV為(23.36±17.07)%,老年患者PPV為(30.01±8.07)%。由于老年人存在生理機能減退、患病種數(shù)較多、基礎(chǔ)狀態(tài)較差、聯(lián)合用藥復(fù)雜等特點,因此,限定以老年患者為目標(biāo)對象比成人(包含老年)的ADE預(yù)測率高。(3)ADE關(guān)聯(lián)性判斷具有主觀差異。

3.2 納入文獻高偏倚風(fēng)險的原因

部分研究的偏倚風(fēng)險較高,可從風(fēng)險偏倚與外部適用性2個方面進行分析。(1)風(fēng)險偏倚:①大多數(shù)研究為篩查ADE,利用GTT法通過計算機輔助或人工方法初篩出陽性病例,人工再確認ADE發(fā)生,對于觸發(fā)工具陰性但可能發(fā)生ADE的患者未進行判定,未探討假陰性的可能。故在執(zhí)行“金標(biāo)準”時,已知待評價試驗的結(jié)果,“金標(biāo)準”項存在高偏倚風(fēng)險。②由于未對所有患者執(zhí)行相同“金標(biāo)準”納入分析,研究流程和時間點存在高偏倚風(fēng)險。(2)外部適用性:患者選擇、待評價試驗以及“金標(biāo)準”總體良好。因部分研究選擇了特定人群(如抑郁癥患者)或特定藥物(如參芎葡萄糖注射液),觸發(fā)工具在該部分人群中的條件及界值可能并不適用于其他人群,故評定為高偏倚風(fēng)險。風(fēng)險偏倚和外部適用性各項指標(biāo)全部為低偏倚風(fēng)險的5項研究中,僅2項研究提及觸發(fā)工具判斷ADE真陰性、真陽性、假陰性、假陽性結(jié)果,故不能進行系統(tǒng)評價或Meta分析評估觸發(fā)工具在真實世界中的效能。

3.3 觸發(fā)工具條目臨床適用性分析

表2的觸發(fā)工具是根據(jù)納入文獻匯總而來,不具有普適性。觸發(fā)工具的設(shè)定需結(jié)合醫(yī)院的自身特點和實際情況進行設(shè)定。觸發(fā)工具和界值設(shè)定時,可以從以下方面參考:(1)對于觸發(fā)工具條目。①解毒、治療藥物由于藥物之間的相互拮抗作用,國內(nèi)外意見一致;②實驗室結(jié)果和血藥濃度可能因為各醫(yī)院測定指標(biāo)時的方法不同,以及儀器類別型號存在差異,在確定正常范圍和ADE的界值時不同;③護理模塊中的觸發(fā)工具大多需要從醫(yī)院信息系統(tǒng)字段里進行提取,因存在入院不同階段可能使用相同字段進行描述(如感染等),無法準確快速判斷提取的內(nèi)容是由于病情進展還是藥物引起的,因此,在設(shè)定護理字段時應(yīng)結(jié)合具體的藥物,對時間順序和關(guān)鍵詞進行設(shè)定。(2)對于觸發(fā)工具界值。選擇超出正常范圍數(shù)值或危急值作為實驗室檢查指標(biāo)觸發(fā)警界值未達成統(tǒng)一共識。界值設(shè)置過低,導(dǎo)致的假陽性會造成預(yù)警疲勞;界值設(shè)置過高,則會遺漏部分ADE。如何權(quán)衡觸發(fā)工具的特異性與靈敏性問題至為關(guān)鍵。

綜上所述,GTT能夠提高ADE的總檢出率,但觸發(fā)工具的條目及界值未形成行業(yè)共識,陽性預(yù)測值差異較大,亟需統(tǒng)一。對于GTT在真實世界的效能仍需開展高質(zhì)量的臨床研究?；诒狙芯繀R總的觸發(fā)工具條目,結(jié)合本醫(yī)療機構(gòu)的診療特點、藥物品種、檢驗儀器、病例系統(tǒng)數(shù)據(jù)等實際情況進行設(shè)定,有助于提高不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)率及預(yù)警管理水平。