申怡珂,龔瑞雪,郗有麗,李 俐#,韓 舟#(.中國藥科大學(xué)南京鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部,南京 0008; .中國藥科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院,南京 0009; .南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部,南京 0008)

前列腺癌是男性泌尿生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一。全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示,2020年全球新發(fā)前列腺癌1 414 259例,發(fā)病率僅次于乳腺癌和肺癌,居第3位[1]。有研究報(bào)告了2016年我國惡性腫瘤最新的發(fā)病率和死亡率情況,其中前列腺癌新發(fā)病例7.2萬例,居男性腫瘤的第6位;死亡病例達(dá)3.1萬例,居男性腫瘤的第10位[2]。全球疾病負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示,我國前列腺癌發(fā)病率呈現(xiàn)快速上升趨勢,疾病負(fù)擔(dān)逐年加重[3]。前列腺癌的生長主要依賴于雄激素介導(dǎo)的信號。雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy,ADT)可以通過藥物去勢或者手術(shù)去勢來耗竭雄激素,減少雄激素受體信號,導(dǎo)致腫瘤消退。然而,ADT的效果難以持久,最終所有患者都會發(fā)展為轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer,mCRPC)。阿比特龍是一種口服的雄激素生物合成抑制劑,可以抑制17α-羥化酶的合成,進(jìn)而抑制前列腺癌進(jìn)展[4]。COU-AA-302研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床總生存期研究,納入了既往未接受化療的mCRPC患者,結(jié)果證實(shí)阿比特龍聯(lián)合潑尼松用于mCRPC患者療效確切,能顯著降低死亡風(fēng)險[5-6]。COU-AA-302研究最終的結(jié)果顯示,阿比特龍組患者的中位無進(jìn)展生存期為16.5個月,常規(guī)ADT組為8.3個月(HR=0.53,95%CI=0.45～0.62);阿比特龍組患者的總生存期為34.7個月,常規(guī)ADT組為30.3個月(HR=0.81,95%CI=0.70～0.93)?；谏鲜鲫P(guān)鍵研究,《中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)前列腺癌診療指南-2021》[7]推薦阿比特龍聯(lián)合潑尼松用于mCRPC的一線治療。雖然阿比特龍受到國內(nèi)外權(quán)威指南的廣泛推薦,但是藥品在醫(yī)保決策中受到多種因素影響,除了臨床有效性、安全性,成本-效用分析也是重要的決策依據(jù)。本研究旨在基于Ⅲ期臨床研究數(shù)據(jù),采用成本-效用分析,通過構(gòu)建經(jīng)濟(jì)學(xué)評價模型,綜合評價阿比特龍?jiān)趍CRPC患者中應(yīng)用的經(jīng)濟(jì)性,為mCRPC患者用藥選擇提供一定的依據(jù)和參考。

1 資料與方法

使用TreeAge Pro Suit 2021構(gòu)建三狀態(tài)分區(qū)生存模型(PSM),預(yù)測mCRPC患者終身疾病進(jìn)程,評估阿比特龍一線治療mCRPC患者的成本-效用。從衛(wèi)生服務(wù)體系角度出發(fā),本研究只計(jì)算直接醫(yī)療成本,包含藥物成本、不良事件處理成本以及隨訪成本?；颊呓】禒顟B(tài)數(shù)據(jù)、不良事件發(fā)生率提取于Ⅲ期、多中心的COU-AA-302臨床研究。疾病狀態(tài)效用值來源于文獻(xiàn)報(bào)道[8]。阿比特龍組后續(xù)治療比例為0.67,ADT組后續(xù)治療比例為0.8,數(shù)據(jù)也均取自COU-AA-302研究。根據(jù)《中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南2020(中英雙語版)》[9],模型采用每年5%的貼現(xiàn)率。

1.1 模型結(jié)構(gòu)

PSM見圖1。將模型劃分為3種健康狀態(tài),分別為疾病無進(jìn)展生存狀態(tài)、疾病進(jìn)展?fàn)顟B(tài)和死亡狀態(tài)。根據(jù)各狀態(tài)在一定時間內(nèi)相互轉(zhuǎn)換模擬疾病的發(fā)展過程,結(jié)合每個狀態(tài)的資源消耗和健康產(chǎn)出,通過多次循環(huán)運(yùn)算,估計(jì)疾病長期發(fā)展的健康產(chǎn)出和干預(yù)成本。在模擬開始時所有患者均處于疾病無進(jìn)展?fàn)顟B(tài),隨模型運(yùn)行患者逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榧膊∵M(jìn)展?fàn)顟B(tài)和死亡狀態(tài)。處于疾病進(jìn)展?fàn)顟B(tài)的患者將接受后續(xù)治療直至死亡。根據(jù)PSM設(shè)定,各健康狀態(tài)的患者比例可由2條獨(dú)立的生存曲線[無進(jìn)展生存期(PFS)曲線、總生存期(OS)曲線]確定。PFS曲線能夠直接顯示處于疾病無進(jìn)展生存狀態(tài)的患者比例;死亡狀態(tài)的患者比例可簡單地計(jì)算為1減去每個時間點(diǎn)的OS曲線下的患者比例;處于疾病進(jìn)展?fàn)顟B(tài)的患者比例可通過計(jì)算每個時間點(diǎn)的OS曲線和PFS曲線之間的差值得出[10-11]。模型循環(huán)周期為1個月,研究時限為患者終身。根據(jù)《中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南2020(中英雙語版)》[9],對成本和效用值進(jìn)行了每年5%的貼現(xiàn)。以2022年我國3倍人均國內(nèi)生產(chǎn)總值(GDP)257 094元/質(zhì)量調(diào)整生命年(QALY)作為意愿支付閾值[12]。模型的主要終點(diǎn)指標(biāo)為患者終身的成本和健康結(jié)局,結(jié)果表述為累計(jì)成本、QALY以及增量成本-效果比(ICER)。

圖1 PSMFig 1 PSM

1.2 目標(biāo)人群及治療方案

該模型假設(shè)的目標(biāo)人群為年齡≥18歲、既往未接受過化療的mCRPC患者。在本次模型中主要分為阿比特龍治療組與ADT組。其中ADT組采用傳統(tǒng)藥物去勢治療,治療藥物為以下3種之一,即醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑、注射用醋酸亮丙瑞林微球和注射用雙羥萘酸曲普瑞林[5-6],治療頻次為每12周1次。阿比特龍組除藥物去勢治療外,患者需口服阿比特龍1 000 mg,1日1次,至少餐前1 h或餐后2 h服用;合并口服用藥潑尼松5 mg,1日2次。治療期間,定期對患者進(jìn)行隨訪,并對用藥安全性與依從性進(jìn)行評估。停止治療的最常見原因?yàn)榧膊∵M(jìn)展,兩組分別有67%(阿比特龍組)和80%(ADT組)的患者在疾病進(jìn)展后接受后續(xù)治療。后續(xù)治療方案為下列藥物之一:恩扎魯胺、多西他賽、卡巴他賽、酮康唑等,其中最常見的后續(xù)治療方法為多西他賽[6]。

1.3 臨床數(shù)據(jù)參數(shù)與統(tǒng)計(jì)分析

本研究的臨床數(shù)據(jù)與患者不同健康狀態(tài)來源于COU-AA-302研究。首先使用Engauge Digitizerversion軟件從研究中提取OS曲線數(shù)據(jù)點(diǎn)。使用R軟件中的surrvHE對Kaplan-Meier生存曲線重構(gòu)患者個體數(shù)據(jù)[13]。為了推斷整個生命周期的生存概率,本研究考慮了6種參數(shù)分布來擬合每個試驗(yàn)結(jié)果的個體患者水平數(shù)據(jù):Exponentia、Weibull、Log-logistic、Log-normal、Gamma和Gen-gamma?；贏kaike信息準(zhǔn)則、貝葉斯信息準(zhǔn)則以及Kaplan-Meier視覺估計(jì)判斷最優(yōu)參數(shù)擬合?；谕馔魄€的視覺比較和與該疾病領(lǐng)域其他文獻(xiàn)的比較,將Log-normal和Gamma參數(shù)分布擬合應(yīng)用PFS與OS生存曲線外推,詳細(xì)擬合參數(shù)見圖2、表1。

表1 主要醫(yī)療成本、效用值和其他參數(shù)匯總Tab 1 Summary of main medical costs, utility values and other clinical data

A.ADT組原始PFS曲線擬合;B.ADT組原始OS曲線擬合;C.阿比特龍組原始PFS曲線擬合;D.阿比特龍組原始OS曲線擬合。A. original PFS curve fitting in the ADT group; B. original OS curve fitting in the ADT group; C. original PFS curve fitting in the abiraterone group; D. original OS curve fitting in the abiraterone group.圖2 ADT組與阿比特龍組原始OS、PFS生存曲線及擬合外推曲線圖Fig 2 Original OS and PFS survival curves and fitted extrapolation curves of the ADT group and abiraterone group

1.4 醫(yī)療成本和效用值

本研究從我國醫(yī)療衛(wèi)生角度出發(fā),僅計(jì)算直接醫(yī)療成本。其中直接醫(yī)療成本主要包括藥品成本、隨訪成本(前列腺特異性抗原檢測、睪酮檢測、血常規(guī)、生化全套)和不良事件處理成本。采用QALY作為患者健康效果指標(biāo),生活質(zhì)量相關(guān)數(shù)據(jù)來源于文獻(xiàn)報(bào)道[8]。藥品成本來源于江蘇省醫(yī)療保障局的中標(biāo)價格[14-15]。檢測費(fèi)用(前列腺特異性抗原檢測、睪酮檢測、血常規(guī)、生化全套)參照南京鼓樓醫(yī)院的單位成本。研究中只考慮≥3級的不良事件,并假設(shè)只在第1個周期進(jìn)行處理,包括貧血、腹瀉、發(fā)熱、背痛、骨痛、中性粒細(xì)胞減少,各不良事件發(fā)生率與COU-AA-302研究一致[6]。不良事件的平均處理成本來源于南京鼓樓醫(yī)院泌尿外科專家調(diào)研。便于模型簡化,本研究對ADT與阿比特龍治療的不良事件處理成本進(jìn)行整體計(jì)算。具體醫(yī)療成本、效用值和參數(shù)見表1。

1.5 不確定性分析

1.5.1 敏感性分析:為了檢驗(yàn)、評估模型的穩(wěn)健性,對參數(shù)模型進(jìn)行單因素敏感性分析和概率敏感性分析。在單因素敏感性分析中,相關(guān)參數(shù)取值及分布類型見表1。其中藥品成本取值范圍來自米內(nèi)網(wǎng)以及江蘇省中標(biāo)價格,對部分無法獲取參數(shù)范圍的數(shù)據(jù),如后續(xù)治療比例,在基礎(chǔ)值上進(jìn)行10%的浮動,以龍卷風(fēng)圖的形式來展示每個參數(shù)的變化對結(jié)果的影響。此外,采用二階蒙特卡洛模擬進(jìn)行概率性敏感性分析,成本參數(shù)設(shè)置Gama分布,效用值設(shè)置Beta分布,隨機(jī)抽取相應(yīng)模型在各分布中的數(shù)值,運(yùn)行5 000次迭代模擬,結(jié)果以散點(diǎn)圖和成本-效果可接受曲線形式展示。

1.5.2 情景分析:近年來,國家開展藥品集中采購等系列深化醫(yī)改的重大措施,通過提高中標(biāo)企業(yè)的銷量進(jìn)而降低藥品的價格,以解決患者用藥可及性問題。2020年,國產(chǎn)藥物阿比特龍作為采購品種通過仿制藥一致性評價,進(jìn)入醫(yī)療環(huán)節(jié),相對進(jìn)口藥物價格降幅達(dá)80%[17]。本研究將對國產(chǎn)阿比特龍進(jìn)行情景分析,以判斷藥品價格及降價幅度對分析結(jié)果的影響。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)分析結(jié)果

在基礎(chǔ)分析中,ADT組獲得1.35個QALY;阿比特龍組為1.61個QALY,相較于ADT組可多獲得0.26個QALY,同時需要多花費(fèi)151 592元,ICER為587 430元/QALY。根據(jù)《中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南2020(中英雙語版)》[9]推薦的意愿支付值判斷標(biāo)準(zhǔn),將2022年我國人均3倍GDP(257 094元/QALY)作為意愿支付閾值,結(jié)果顯示,阿比特龍相比于傳統(tǒng)ADT治療不具有經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢?；A(chǔ)分析結(jié)果見表2。

表2 基礎(chǔ)分析結(jié)果Tab 2 Basic analysis results

2.2 不確定性分析結(jié)果

2.2.1 敏感性分析結(jié)果:單因素敏感性分析結(jié)果見圖3。對主要模型參數(shù),如藥物治療成本、后續(xù)治療比例、隨訪比例、效用值等進(jìn)行分析。經(jīng)分析,對于整個模型結(jié)果影響最為顯著的為疾病無進(jìn)展效用值,其次為阿比特龍藥物價格和ADT后續(xù)治療比例。在其他變量中,疾病進(jìn)展效用值、年貼現(xiàn)率對于ICER也存在一定影響,體表面積、藥物管理成本等對分析結(jié)果的影響較小甚至可以忽略。本研究中還運(yùn)用TreeAge Pro Suit 2021,選取對模型影響較大的參數(shù)運(yùn)行5 000次蒙特卡羅模擬,進(jìn)行概率敏感性分析,得到成本-效用分析的散點(diǎn)圖和成本-效果可接受曲線,見圖4—5。在意愿支付值為3倍我國人均GDP即257 094元/QALY的情況下,散點(diǎn)圖顯示有14.4%的散點(diǎn)位于意愿支付曲線下,說明阿比特龍具有經(jīng)濟(jì)性的概率為14.4%。成本-效果可接受曲線顯示,隨著意愿支付值的增加,阿比特龍具有經(jīng)濟(jì)性優(yōu)勢的概率隨之升高。

圖3 阿比特龍對比ADT的龍卷風(fēng)圖Fig 3 Tornado diagram of airaterone versus ADT

圖5 成本-效果可接受曲線Fig 5 Acceptable curve of cost-effectiveness

2.2.2 情景分析結(jié)果:在情景分析中,當(dāng)阿比特龍采用國產(chǎn)集采藥物價格時,阿比特龍組仍為1.61個QALY,比ADT組多獲得0.26個QALY的同時只需要多花費(fèi)23 661元。ICER為97 428元/QALY,遠(yuǎn)低于意愿支付閾值(257 094元/QALY),在這種假設(shè)情況下,相比于ADT組具有經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢。情景分析結(jié)果顯示,在治療策略保持不變的情況下,藥物價格是對經(jīng)濟(jì)性分析結(jié)果產(chǎn)生影響的重要因素之一。情景分析結(jié)果見表3。

表3 情景分析結(jié)果Tab 3 Scenario analysis results

3 討論

惡性腫瘤的治療費(fèi)用昂貴,近年來,隨著越來越多抗腫瘤新藥的研發(fā)與使用,患者和公共衛(wèi)生系統(tǒng)所承受的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)明顯加重。尤其是患重大疾病或需進(jìn)行終身藥物治療的惡性腫瘤患者以及中低收入水平家庭,由于患者經(jīng)濟(jì)支付能力有限,常常會中途放棄治療。世界衛(wèi)生組織的技術(shù)報(bào)告顯示,國民收入較低的國家對于抗腫瘤藥物的可及性較低[18]。同時,解決過高的醫(yī)療費(fèi)用帶來的挑戰(zhàn)已成為中低收入國家密切關(guān)注的問題[19],也是我國目前面臨的一項(xiàng)緊迫問題。為給醫(yī)療保險決策者、臨床決策者和患者提供更全面的循證證據(jù),本研究建立分區(qū)生存模型來評估阿比特龍用于mCRPC患者的經(jīng)濟(jì)性。

雄激素受體通路在前列腺癌的發(fā)展中具有重要作用,目前去勢治療依然是mCRPC的基礎(chǔ)治療[20]。在新藥研發(fā)過程中發(fā)現(xiàn),mCRPC與雄激素的生成密切相關(guān),通過抑制雄激素信號軸可顯著提高療效[21]。阿比特龍首次于2011年4月28日獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局上市批準(zhǔn),作為新型雄激素合成抑制劑,阿比特龍通過阻斷腎上腺、睪丸及腫瘤內(nèi)17-α羥化酶、C17-裂解酶、20-裂解酶來抑制雄激素的合成,聯(lián)合潑尼松使用可以減輕繼發(fā)性鹽皮質(zhì)激素增多癥狀。Pilon等[22]在評估阿比特龍的成本效益時更關(guān)注每個總生存月的成本,與安慰劑、米托蒽醌治療mCRPC相比,阿比特龍的ICER分別為94 000、91 000美元/QALY,在接受阿比特龍治療且既往未接受過化療的mCRPC患者中,每中位無進(jìn)展生存月的成本為6 794美元,每中位總生存月的成本為3 231美元,最后選擇阿比特龍作為首選藥物。Gong等[23]使用真實(shí)世界數(shù)據(jù),從美國社會角度評估了阿比特龍和西普魯塞-t與潑尼松在無癥狀且未接受過化療的mCRPC患者中的成本-效果,結(jié)果顯示,與潑尼松相比,阿比特龍和西普魯塞-t均無成本效益。

2015年,進(jìn)口藥品阿比特龍(澤珂)在我國獲批上市,用于mCRPC。然而,進(jìn)口阿比特龍初上市時售價為36 925.0元/盒,對于中低收入人群而言,價格較為昂貴。為了進(jìn)一步提高抗腫瘤藥物的可及性,減輕患者醫(yī)療負(fù)擔(dān),國家出臺了一系列醫(yī)保政策,降低藥品費(fèi)用。在2020年國家醫(yī)保談判中,原研阿比特龍納入醫(yī)保的價格為13 015.2元/盒,降幅達(dá)65%,經(jīng)濟(jì)性較上市之初已顯著提高。但原研藥品的研發(fā)過程艱巨,花費(fèi)時間久,投入資金多,往往價格下調(diào)空間有限。原研阿比特龍?jiān)谀壳暗膬r格下相比傳統(tǒng)化療依然是相對劣勢的方案,惡性腫瘤患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)依然不小。在情景分析中,基于國產(chǎn)阿比特龍和進(jìn)口阿比特龍具有生物等效性和藥學(xué)等效性的前提下,使用COU-AA-302研究中的生存數(shù)據(jù)討論了國產(chǎn)阿比特龍的經(jīng)濟(jì)性。但由于目前尚無國產(chǎn)阿比特龍本土相關(guān)生存數(shù)據(jù)及長期療效、安全性研究,因此,未將國產(chǎn)阿比特龍納入整體研究,只對其進(jìn)行情景分析,進(jìn)一步證明抗腫瘤藥物價格對結(jié)果的重要影響。

本研究的模型使用了COU-AA-302研究結(jié)果,中位隨訪時間為49.2個月。更長的隨訪時間減少了Kaplan-Meier生存曲線外推的不確定性。此外,本研究采用分區(qū)生存模型,與Markov模型比較,不需要計(jì)算各模型狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移概率,僅通過生存曲線就可以得到各狀態(tài)的假設(shè)人群,因此,本模型構(gòu)建更為簡潔,可重復(fù)性高。

本研究的局限性:(1)由于在前列腺癌領(lǐng)域尚無我國人群的健康效用值分析,本研究納入的是國際健康效用數(shù)據(jù)。如果能夠納入我國人群的效用值數(shù)據(jù),結(jié)果的準(zhǔn)確性將會進(jìn)一步提高。(2)模型采用的生存數(shù)據(jù)和重要參數(shù)來自COU-AA-302研究,該研究將納入人群只簡單劃分為北美地區(qū)和其他地區(qū),僅提供全部研究對象的PFS和OS生存曲線,未對亞洲人群進(jìn)行專門的亞組分析,種族療效差異不能得到體現(xiàn)。

綜上所述,本研究從我國衛(wèi)生體系角度出發(fā),評估阿比特龍一線治療mCRPC的經(jīng)濟(jì)性。從COU-AA-302研究和本研究結(jié)果可知,阿比特龍一線治療mCRPC雖具有顯著臨床治療優(yōu)勢,但相較于傳統(tǒng)去勢治療未體現(xiàn)出經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。本研究結(jié)果對臨床決策與醫(yī)保政策循證仍具有一定程度的參考意義,未來可嘗試使用更全面的我國患者數(shù)據(jù)并結(jié)合我國經(jīng)濟(jì)水平進(jìn)行深入分析。