張潔潔,袁 漂,孟 偉,李金根(北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院心內(nèi)科,北京 100700)

冠心病是指由于冠狀動脈粥樣硬化,使管腔狹窄或閉塞,導致心肌缺血、缺氧或壞死而引發(fā)的心臟病。心絞痛主要是由于冠狀動脈供血不足,心肌急劇的、暫時的缺血與缺氧所引起的臨床綜合征,臨床表現(xiàn)以胸痛為主[1]。《中國心血管病報告2018》顯示,近年來心血管疾病發(fā)病率逐漸升高,2016年心血管疾病死亡率居首位[2]。研究結(jié)果表明,中醫(yī)藥在改善冠心病心絞痛患者的臨床癥狀方面療效顯著,并且可以糾正異常的理化檢查結(jié)果,有效提高患者的生活質(zhì)量,減少并發(fā)癥,有助于疾病的預后,中西醫(yī)聯(lián)合治療獲得了顯著療效[3-5]。舒血寧注射液的臨床應用廣泛,在治療冠心病心絞痛方面,以硝酸酯類藥物擴張血管為基礎(chǔ),配合舒血寧注射液,臨床療效較好。本研究系統(tǒng)評價了舒血寧注射液聯(lián)合硝酸酯類藥物治療冠心病心絞痛的有效性及安全性,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

(1)研究對象:符合冠心病心絞痛診斷標準的患者[6];病程2周,不限制年齡、性別和種族。(2)研究類型:國內(nèi)外公開發(fā)表的臨床隨機對照試驗(RCT),研究規(guī)范,方法嚴謹,為提高納入研究的敏感性,不要求明確提出隨機方法、盲法及分配隱藏,限中、英文。(3)干預與對照:對照組以常規(guī)治療為基礎(chǔ),加用硝酸酯類藥物(硝酸甘油、單硝酸異山梨酯、硝酸異山梨酯等),觀察組在對照組基礎(chǔ)上予以舒血寧注射液;具體藥物、服用劑量及方法不限。(4)結(jié)局指標:主要結(jié)局指標為心絞痛癥狀改善總有效率(顯效率+有效率)、心電圖改善率(顯效率+有效率);次要結(jié)局指標包括全血黏度、血漿黏度、纖維蛋白原、血小板黏附率和不良反應發(fā)生情況。(5)排除標準:重復發(fā)表或數(shù)據(jù)缺失的文獻;不能獲取全文的文獻。

1.2 檢索策略

檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、PubMed、Embase、the Cochrane Library和Web of Science,檢索年限為建庫至2022年3月。采用主題詞加自由詞的方式,中文檢索詞包括“舒血寧注射液”“單硝酸異山梨酯”“硝酸甘油”“硝酸異山梨酯”“消心痛”“冠心病”和“心絞痛”;英文檢索詞包括“shuxuening”“isosorbide mononitrate”“nitroglycerin”“isosorbide dinitrate”“coronary artery disease”和“angina pectoris”;同時,對納入文獻的參考文獻手動檢索,降低漏檢率[7]。

1.3 文獻篩選、數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評價

由2名研究員獨立完成文獻篩選,通過檢索詞檢索文獻,導出至NoteExpress,再按照制定的納入與排除標準進行文獻篩選。主要步驟:首先閱讀文獻標題和摘要,去除重復文獻以及明顯不符合納入標準的文獻;然后獲取初篩文獻的全文,仔細閱讀方法學部分,根據(jù)制定的納入與排除標準決定是否納入;最后提取數(shù)據(jù),2人交叉核對,出現(xiàn)意見不統(tǒng)一時,需要第3名研究員分析討論。提取的數(shù)據(jù):(1)文獻一般資料,如標題、作者、發(fā)表年份;(2)患者基本信息,如病例數(shù)、年齡、性別、地區(qū);(3)診斷標準、療效評定指標;(4)研究基本信息,如隨機數(shù)列產(chǎn)生方法、觀察組與對照組的干預措施(服藥種類、劑型、劑量、頻次、時間等);(5)其他,如退出、失訪病例數(shù)及其原因,不良反應發(fā)生情況,隨訪時間等信息。使用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0推薦的風險偏倚評估工具評估納入RCT的偏倚風險[8-10]。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用RevMan 5.3軟件分析數(shù)據(jù)。結(jié)局指標為二分類變量,采用相對危險度(OR)進行統(tǒng)計分析;結(jié)局指標為連續(xù)性變量,采用均數(shù)差(MD)進行統(tǒng)計分析;均計算95%CI[11]。利用IBM SPSS Statistics 20軟件,通過χ2檢驗進行異質(zhì)性檢驗。無明顯統(tǒng)計學異質(zhì)性(P≥0.10且I2≤50%),采用固定效應模型;存在統(tǒng)計學異質(zhì)性[P<0.10和(或)I2>50%],采用隨機效應模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。發(fā)表偏倚主要通過漏斗圖對稱性分析獲得。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

檢索獲得文獻372篇,剔除重復文獻并初步篩選得到66篇,經(jīng)過閱讀文獻摘要和全文,最后納入文獻19篇[12-30],見圖1。

圖1 文獻篩選流程Fig 1 Literature screening process

2.2 納入研究的基本特征

共納入患者2 250例(觀察組1 145例,對照組1 105例);干預時間均為2周。納入研究的基本信息見表1。

表1 納入的19項臨床研究的基本信息Tab 1 Basic information of the included 19 clinical studies

2.3 納入文獻的質(zhì)量評價

納入的研究均為隨機分組,均未明確隨機方法、分配隱藏,僅3項研究[10,14,20]報告了采用盲法,3項研究[14-15,18]明確提出有面紅、頭暈、頭痛、低血壓和胃腸道反應等不良反應,所有研究均無缺失數(shù)據(jù)。因方法學未明確部分較多,尚難準確評估風險,因此,納入的文獻質(zhì)量一般,見圖2—3。

圖2 納入研究的偏倚風險比例Fig 2 Bias risk proportion of included studies

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 心絞痛癥狀改善總有效率:19篇文獻[12-30]報告了心絞痛癥狀改善情況,研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.45,I2=0%),采用隨機效應模型分析。結(jié)果顯示,觀察組患者的心絞痛癥狀改善總有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(OR=5.17,95%CI=3.98～6.73,Z=12.27,P<0.000 01),見圖4。

圖4 兩組患者心絞痛癥狀改善總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis on comparison of total effective rates of improvement of angina pectoris symptoms between two groups

2.4.2 心電圖改善率:18篇文獻[12-29]報告了心電圖改善率,研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.93,I2=0%),采用隨機效應模型分析。結(jié)果顯示,觀察組患者的心電圖改善率高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(OR=3.39,95%CI=2.81～4.11,Z=12.60,P<0.000 01),見圖5。

圖5 兩組患者心電圖改善率比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis on comparison of improvement rates of ECG between two groups

2.4.3 全血黏度:6篇文獻[13-15,19-20,24]報告了全血黏度,研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.30,I2=18%),采用隨機效應模型分析。結(jié)果顯示,觀察組患者的全血黏度降低程度高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(MD=-1.34,95%CI=-1.47～-1.21,Z=20.20,P<0.000 01),見圖6。

圖6 兩組患者全血黏度比較的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis on comparison of whole blood viscosity between two groups

2.4.4 血漿黏度:6篇文獻[13-15,19-20,24]報告了血漿黏度,研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(P<0.000 01,I2=95%),采用隨機模型分析。結(jié)果顯示,觀察組患者的血漿黏度降低程度高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(MD=-0.28,95%CI=-0.40～-0.16,Z=4.60,P<0.000 01),見圖7。

圖7 兩組患者血漿黏度比較的Meta分析森林圖Fig 7 Meta-analysis on comparison of plasma viscosity between two groups

2.4.5 纖維蛋白原:6篇文獻[13-15,19-20,24]報告了纖維蛋白原水平,研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.000 2,I2=79%),采用隨機效應模型分析。結(jié)果顯示,觀察組患者的纖維蛋白原水平降低程度高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(MD=-1.82,95%CI=-1.85～-1.79,Z=138.87,P<0.000 01),見圖8。

圖8 兩組患者纖維蛋白原水平比較的Meta分析森林圖Fig 8 Meta-analysis on comparison of fibrinogen levels between two groups

2.4.6 血小板黏附率:5篇文獻[13-14,19-20,24]報告了血小板黏附率,研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(P<0.000 01,I2=96%),采用隨機效應模型分析。結(jié)果顯示,觀察組患者的血小板黏附率降低程度高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(MD=-3.69,95%CI=-3.91～-3.46,Z=32.04,P<0.000 01),見圖9。

圖9 兩組患者血小板黏附率比較的Meta分析森林圖Fig 9 Meta-analysis on comparison of platelet adhesion rates between two groups

2.4.7 不良反應:僅3篇文獻[14-15,18]報告了不良反應,共納入患者432例,其中觀察組218例,對照組214例。其中1篇文獻未明確報告發(fā)生不良反應病例數(shù),其余2篇文獻分別報告發(fā)生不良反應22、16例。1篇文獻[15]報告了觀察組出現(xiàn)12例胃腸道反應,對照組出現(xiàn)10例胃腸道反應;1篇文獻[18]報告對照組出現(xiàn)11例面紅、頭暈、頭痛,5例血壓下降。兩組患者不良反應發(fā)生情況的差異無統(tǒng)計學意義(P=0.19)。

2.5 發(fā)表偏倚分析

選取心絞痛癥狀改善總有效率納入的研究繪制漏斗圖,數(shù)據(jù)點分布相對比較對稱,提示發(fā)表偏倚較小,見圖10。

圖10 基于心絞痛癥狀改善總有效率的偏倚分析漏斗圖Fig 10 Funnel plot of bias analysis based on the total effective rate of improvement of angina pectoris symptoms

3 討論

心絞痛是由多種病因引起的疾病,但具體尚未明確,如勞累、情緒、飽食、受寒等,導致心臟負荷增加,需血量增多,超出冠狀動脈供血代償,心肌細胞缺氧,一些代謝產(chǎn)物刺激心臟自主神經(jīng),產(chǎn)生痛覺,或者當冠狀動脈痙攣時,也會因減少灌注而引起心絞痛[31-33]。發(fā)病機制包括冠狀動脈的結(jié)構(gòu)畸形、功能障礙、內(nèi)皮細胞損傷、炎癥反應以及內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂等[34-36]。斑塊的形成與凝血纖溶系統(tǒng)相關(guān),心絞痛患者的血液黏稠度、血小板黏附率、纖維蛋白原水平等較高。針對冠心病心絞痛,西醫(yī)治療措施以改善臨床癥狀為主,包括減少心肌耗氧量和增加對心肌的供血量,多使用阿司匹林、硝酸酯類藥物、β受體阻斷劑和他汀類藥物等降低心肌耗氧量,緩解臨床癥狀,但上述藥物在使用過程中會出現(xiàn)一些不良反應。

舒血寧注射液有活血化瘀、健腦通絡(luò)的功效,其以銀杏葉為原料加工提取制成,安全、有效。銀杏葉中含有黃酮類、萜內(nèi)酯類、酚酸類和聚戊烯醇類等物質(zhì)[37-38]?？傸S酮可以擴張血管,增加冠狀動脈血流量,減少斑塊形成,降低血液黏稠度;黃酮還可以一定程度地抑制心肌組織的磷酸激酶釋放,使心電圖ST段抬高幅度有所下降;黃酮類和萜內(nèi)酯類物質(zhì)可以保護心肌缺血再灌注損傷的心肌細胞和抑制心肌肥厚[39]。銀杏葉提取物可以預防和抑制氧自由基的毒性,減少脂質(zhì)引起的過氧化損傷[40]。在血流動力學方面,銀杏內(nèi)酯B能夠有效提高大鼠離體心臟心率、左心室舒張壓、左心室收縮壓最大上升速率、左心室舒張壓最大下降速率并降低左心室舒張末壓,提示銀杏內(nèi)酯B具有改善離體心臟缺血再灌注損傷后血流動力學的藥理學作用,有助于血液快速、通暢地流通[41]?？梢?舒血寧注射液不但可以緩解心絞痛臨床癥狀,對改善預后也有一定價值。

本研究結(jié)果顯示,與單純硝酸酯類藥物治療比較,舒血寧注射液聯(lián)合硝酸酯類藥物干預冠心病心絞痛能夠更有效地降低心絞痛發(fā)生率,在一定程度糾正心電圖異常,同時可以降低患者的全血黏度、血漿黏度、血小板黏附率和纖維蛋白原等血流動力學指標水平,可以評估患者的血凝狀態(tài)。本研究所納入的臨床研究中基本信息較一致,觀察組與對照組、診斷標準與結(jié)局指標較為一致,但所有研究均未提及隨機方法與分配隱藏,3項研究[10,14,20]提及盲法但未詳細說明,方法學質(zhì)量較低,文獻質(zhì)量一般。僅有3篇文獻報告了不良反應,未報告失訪及退出病例。

綜上所述,本次Meta分析結(jié)果顯示,舒血寧注射液聯(lián)合硝酸酯類藥物治療冠心病心絞痛優(yōu)于單純使用硝酸酯類藥物,可以明顯改善患者的臨床癥狀以及理化檢查指標水平,進一步提高臨床療效,且安全性較高。但納入的臨床研究相對較少,且質(zhì)量較低,希望可以開展更多高質(zhì)量RCT研究,詳細并準確記錄基本信息、診斷標準、隨機、分配隱藏、盲法、結(jié)局、不良反應和失訪等,使得今后舒血寧注射液的系統(tǒng)評價更加客觀、準確。