羅 成,彭艷茹,李 舒,郭亞麗,閆世艷,王玉光#(.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院呼吸科,北京 0000; 2.首都醫(yī)科大學(xué)研究生院,北京 0007; 3.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,北京 0005; .北京中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院,北京 0005)

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一種以難治性咳嗽、活動(dòng)后呼吸困難、雙肺爆裂音和杵狀指為特征的病因不明的肺間質(zhì)纖維化疾病,呈慢性、進(jìn)展性趨勢,中位生存期為2～5年[1-2]。西醫(yī)治療目前以尼達(dá)尼布、吡非尼酮等抗纖維化藥物為主,雖然有研究結(jié)果表明抗纖維化治療能有效延緩患者肺功能下降,延長無進(jìn)展生存期,但藥物的不良反應(yīng)較多[3]。IPF可屬中醫(yī)學(xué)“肺痿”“肺痹”等范疇,近年來中醫(yī)藥治療IPF取得了較好的效果,但各方藥間缺乏系統(tǒng)的比較。因此,本研究對5種中醫(yī)經(jīng)典方劑(血府逐瘀湯、麥門冬湯、補(bǔ)陽還五湯、補(bǔ)肺湯、肺痹湯)治療IPF的療效進(jìn)行貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析,以期為治療提供可靠的循證證據(jù),亦為開展更深入的研究奠定基礎(chǔ)和提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)研究類型:已發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)或半隨機(jī)對照試驗(yàn)(quasi-RCT),中文或英文文獻(xiàn)。(2)人群:IPF患者。(3)干預(yù)措施:研究組為5種限定中藥方劑之一,單用或聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療;對照組為西醫(yī)常規(guī)治療;中藥加減、劑量及療程不限。(4)結(jié)局指標(biāo):總有效率(總有效病例數(shù)/接受治療的總病例數(shù)×100%)、一氧化碳彌散量占預(yù)計(jì)值百分比(DLCO%)和用力肺活量占預(yù)計(jì)值百分比(FVC%)。(5)排除標(biāo)準(zhǔn):重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)取數(shù)據(jù)充分者;經(jīng)驗(yàn)、會(huì)議論文或基礎(chǔ)研究等非RCT研究;數(shù)據(jù)不完整、結(jié)果分析不合理或僅有摘要的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索方法

檢索中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、PubMed、Embase、Web of Science、the Cochrane Library,篩選關(guān)于補(bǔ)陽還五湯、血府逐瘀湯、補(bǔ)肺湯、麥門冬湯和肺痹湯治療IPF的RCT研究。檢索時(shí)間為建庫至2022年9月19日。中文檢索詞包括“特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化”“特發(fā)性肺纖維化”“肺纖維化”“補(bǔ)陽還五”“血府逐瘀”“補(bǔ)肺”“麥門冬”和“肺痹”等。英文檢索詞包括“IPF”“idiopathic pulmonary fibrosis”“buyanghuanwu”“xuefuzhuyu”“bufei”“maimendong”和“feibi”等。在各數(shù)據(jù)庫中單獨(dú)檢索后刪除重復(fù)文獻(xiàn),手工逐一檢索重要文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)以補(bǔ)充遺漏文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選及提取數(shù)據(jù)

2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù),有異議處商量解決或?qū)ち硪谎芯空邘兔ΑＬ崛〉臄?shù)據(jù)包括干預(yù)措施、樣本量和結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane的risk of bias 2工具進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià),包括研究的隨機(jī)方法、隱藏分配、盲法實(shí)施、數(shù)據(jù)完整性和其他偏倚等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

檢索出文獻(xiàn)891篇,包括中文文獻(xiàn)876篇、英文文獻(xiàn)15篇,經(jīng)剔重和閱讀后,共26篇文獻(xiàn)符合標(biāo)準(zhǔn),見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig 1 Literature screening process

2.2 納入文獻(xiàn)的基本信息

納入文獻(xiàn)26篇[4-29],共1 882例患者,其中對照組患者918例,研究組患者964例,兩組患者基線指標(biāo)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。納入文獻(xiàn)的基本信息見表1。

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

15項(xiàng)研究[4,6,8-12,15,18-19,21,25-28]報(bào)告采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行序列隨機(jī)分配,2項(xiàng)研究[22,29]根據(jù)治療方式進(jìn)行分組,其余研究未對分組進(jìn)行描述或僅提及“隨機(jī)”;1項(xiàng)研究[28]報(bào)告盲法;所有研究均未報(bào)告隨機(jī)隱藏分配情況及未計(jì)算脫落患者數(shù)據(jù);沒有發(fā)現(xiàn)選擇性報(bào)告結(jié)局指標(biāo)的研究;納入的文獻(xiàn)整體質(zhì)量偏低,為隨機(jī)分配、盲法和實(shí)施分配隱藏等條目報(bào)告不完整所致。納入研究的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)見圖2。

2.4 有效率

2.4.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò):有效率的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)見圖3,圖中的點(diǎn)即為干預(yù)措施,干預(yù)措施下納入研究數(shù)量的多少通過線的粗細(xì)表示,以西醫(yī)常規(guī)治療為起始點(diǎn),涉及22項(xiàng)研究,9種干預(yù)措施,總臂數(shù)為46,共1 360例患者。其中,補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療與西醫(yī)常規(guī)治療比較的研究最多(共6項(xiàng)RCT),血府逐瘀湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療的研究樣本量最大(330例)。

2.4.2 發(fā)表偏倚:有效率共納入22項(xiàng)研究,通過繪制漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚,漏斗圖大致對稱,提示發(fā)表偏倚存在的可能性較低,見圖4。

圖4 有效率比較的漏斗圖Fig 4 Funnel chart of comparison of effective rates

2.4.3 傳統(tǒng)Meta分析:對有效率進(jìn)行基于干預(yù)措施的亞組分析,I2=0,P>0.1,故應(yīng)用固定效應(yīng)模型。補(bǔ)陽還五湯vs. 西醫(yī)常規(guī)治療、肺痹湯+西醫(yī)常規(guī)治療vs. 西醫(yī)常規(guī)治療的研究結(jié)果顯示,兩組患者有效率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);其余治療措施的對比研究中,研究組患者的有效率均高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 有效率的傳統(tǒng)Meta分析Tab 2 Traditional Meta-analysis of effective rates

2.4.4 網(wǎng)狀Meta分析:對22項(xiàng)研究進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析,發(fā)現(xiàn)PSRF趨近于1,提示收斂滿意,結(jié)果穩(wěn)定。本研究證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖中有閉合環(huán),采用節(jié)點(diǎn)分析法探究其一致性,見表3。所有拆分點(diǎn)兩兩比較結(jié)果提示直接、間接比較間無差異,故可應(yīng)用一致性模型進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析。此外,應(yīng)用偏差信息準(zhǔn)則(DIC)比較模型一致性和不一致性的擬合程度,見表4。結(jié)果提示,兩種模型的DIC值較大且差異<5,擬合程度較好,結(jié)果穩(wěn)定,故具備對各干預(yù)措施進(jìn)行排序的條件。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示,(1)補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療、血府逐瘀湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療的有效率均較西醫(yī)常規(guī)治療更好,其余干預(yù)措施的有效率與西醫(yī)常規(guī)治療相近;(2)與肺痹湯比較,血府逐瘀湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療、肺痹湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療、麥門冬湯、麥門冬湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療的療效更好,見表5。

表3 節(jié)點(diǎn)分析直接比較與間接比較Tab 3 Direct comparison and indirect comparison of node analysis

表4 模型一致性和不一致性的DIC比較Tab 4 DIC comparison of model consistency and inconsistency

表5 有效率的網(wǎng)狀Meta分析Tab 5 Network Meta-analysis of effective rates

2.4.5 網(wǎng)狀Meta分析排序:對干預(yù)措施的有效率進(jìn)行概率排序,分為Rank 1～9共9級(jí),Rank 1的值越大表明有效率越高,結(jié)合傳統(tǒng)Meta分析和網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果,排序?yàn)檠a(bǔ)陽還五湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療(0.51)>補(bǔ)肺湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療(0.17)>麥門冬湯(0.11)=補(bǔ)陽還五湯(0.11)>肺痹湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療(0.06)>麥門冬湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療(0.02)>血府逐瘀湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療(0.01)>肺痹湯(0)=西醫(yī)常規(guī)治療(0),提示補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療的有效率可能最高。

2.5 DLCO%

2.5.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò):11項(xiàng)研究報(bào)告了治療前后的DLCO%水平,涉及9種干預(yù)措施,證據(jù)網(wǎng)絡(luò)見圖5。

圖5 DLCO%的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)Fig 5 Evidence network of DLCO%

2.5.2 傳統(tǒng)Meta分析:由于補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療的研究合并后異質(zhì)性較小(I2=31%,P=0.23),補(bǔ)陽還五湯的研究合并后異質(zhì)性較小(I2=0%,P=0.99),故均采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果表明,補(bǔ)肺湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療、補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療在提高患者DLCO%方面優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);其余治療措施與西醫(yī)常規(guī)治療在提高患者DLCO%方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表6。

表6 DLCO%的傳統(tǒng)Meta分析Tab 6 Traditional Meta-analysis of DLCO%

2.5.3 網(wǎng)狀Meta分析:對11項(xiàng)研究進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析,發(fā)現(xiàn)PSRF均趨近1.02,收斂效果較好。運(yùn)用節(jié)點(diǎn)分析法檢測證據(jù)網(wǎng)絡(luò)中閉環(huán)的一致性,結(jié)果提示一致性較好,能通過一致性模型進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析。結(jié)果表明,所有干預(yù)措施在改善DLCO%方面兩兩比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表7。

表7 DLCO%的網(wǎng)狀Meta分析Tab 7 Network Meta-analysis of DLCO%

2.5.4 網(wǎng)狀Meta分析排序:對DLCO%進(jìn)行概率排序,分為Rank 1～9共9級(jí),Rank 1的值越大表明DLCO%改善程度越高,結(jié)合傳統(tǒng)Meta分析和網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果,排序?yàn)檠a(bǔ)陽還五湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療(0.49)>補(bǔ)肺湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療(0.14)>補(bǔ)陽還五湯(0.11)=血府逐瘀湯(0.11)>肺痹湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療(0.10)>麥門冬湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療(0.03)>血府逐瘀湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療(0.01)=肺痹湯(0.01)>西醫(yī)常規(guī)治療(0),提示補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療可能在改善患者DLCO%方面療效更好。

2.6 FVC%

2.6.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò):8項(xiàng)研究報(bào)告了治療前后的FVC%水平,包括5種干預(yù)措施,證據(jù)網(wǎng)絡(luò)見圖6。

圖6 FVC%的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)Fig 6 Evidence network of FVC%

2.6.2 傳統(tǒng)Meta分析:血府逐瘀湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療的5項(xiàng)研究間異質(zhì)性較大(I2=88%,P<0.000 01),進(jìn)行敏感性分析后發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性變化不大,故應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果表明,補(bǔ)肺湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療、血府逐瘀湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療在提高患者FVC%方面優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);其余治療措施與西醫(yī)常規(guī)治療在提高患者FVC%方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表8。

表8 FVC%的傳統(tǒng)Meta分析Tab 8 Traditional Meta-analysis of FVC%

2.6.3 網(wǎng)狀Meta分析:網(wǎng)狀Meta分析顯示,PSRF趨近于1,提示FVC%指標(biāo)收斂性較好,結(jié)果較穩(wěn)定。因證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖中不存在閉環(huán),故不需進(jìn)行不一致性檢驗(yàn)。結(jié)果表明,血府逐瘀湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療對FVC%的改善程度較西醫(yī)常規(guī)治療好,其余干預(yù)措施在改善FVC%方面兩兩比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表9。

表9 FVC%的網(wǎng)狀Meta分析Tab 9 Network Meta-analysis of FVC%

2.6.4 網(wǎng)狀Meta分析排序:對FVC%進(jìn)行概率排序,分為Rank 1～5共5級(jí),Rank 1的值越大表明FVC%改善程度越好,結(jié)合傳統(tǒng)Meta分析和網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果,排序?yàn)檠痧鰷?lián)合西醫(yī)常規(guī)治療(0.28)>補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療(0.43)>補(bǔ)肺湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療(0.26)>補(bǔ)陽還五湯(0.03)>西醫(yī)常規(guī)治療(0),提示血府逐瘀湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療在改善患者FVC%方面療效更好。

3 討論

IPF是間質(zhì)病領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一,中醫(yī)藥治療IPF臨床療效較好、不良反應(yīng)較小,因此其可能是未來深入研究的方向[30-31]。目前,學(xué)者多認(rèn)為IPF以虛為主,可兼實(shí)象,虛多為陰虛肺燥、肺氣虛、肺腎氣虛,實(shí)多為痰濕和血瘀[32]。麥門冬湯養(yǎng)肺潤燥,主治陰虛肺燥;血府逐瘀湯能活血化瘀,主治血瘀證;補(bǔ)肺湯可補(bǔ)肺益氣,止咳平喘,主治肺氣虛證;補(bǔ)陽還五湯補(bǔ)氣活血通絡(luò),主治氣虛血瘀證;肺痹湯益氣活血,通絡(luò)開痹,主治氣虛肺痹證。故臨床多選用上述5種方藥進(jìn)行加減,但目前尚缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)對各方藥間的療效進(jìn)行比較。

通過傳統(tǒng)Meta分析直觀比較各干預(yù)措施間的差異,結(jié)果顯示,在臨床有效率方面,補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療、麥門冬湯、麥門冬湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療、肺痹湯、血府逐瘀湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療、補(bǔ)肺湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療均優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療;在改善DLCO%方面,補(bǔ)肺湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療、補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療;在改善FVC%方面,補(bǔ)肺湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療、血府逐瘀湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療。

通過網(wǎng)狀Meta分析間接比較各干預(yù)措施間的療效,結(jié)合網(wǎng)狀Meta結(jié)果和排序,在臨床有效率方面,補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療療效最佳的可能性最大;在改善患者肺功能方面,血府逐瘀湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療、補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療能有效提高患者的FVC%、DLCO%。

本研究的局限:納入研究的樣本量不大,文獻(xiàn)質(zhì)量整體較低;各干預(yù)措施納入研究數(shù)量不均,網(wǎng)狀Meta分析時(shí)閉合環(huán)較少,所得到的結(jié)果可能欠穩(wěn)定;僅納入中文及英文文獻(xiàn),代表性不強(qiáng);分析時(shí)未考慮中醫(yī)證型、干預(yù)周期、藥物劑量對結(jié)果產(chǎn)生的影響。

綜上所述,中醫(yī)藥治療IPF確有較好的療效,目前已有的研究結(jié)果表明,中藥聯(lián)合西藥治療可能療效更好,其中補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療、血府逐瘀湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療在提高臨床有效率、改善患者DLCO%和FVC%方面有一定的臨床參考價(jià)值,但納入文獻(xiàn)證據(jù)質(zhì)量較低,還需高質(zhì)量臨床研究驗(yàn)證該結(jié)論,為干預(yù)IPF提供更多方法。