李 萌,謝昱偉,胡志偉,左曉娜,劉 欣(滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科,河北 滄州 061000)

乳腺癌是全球女性常見(jiàn)的惡性腫瘤,全球新發(fā)病例由2000年的105萬(wàn)例升至2018年的209萬(wàn)例,但死亡病例由早年52萬(wàn)例/年逐漸降至31萬(wàn)例/年,總體預(yù)后偏向良好趨勢(shì)發(fā)展[1]。三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)是一種特殊的乳腺癌類型,占全部乳腺癌的12%～20%[2]。研究結(jié)果顯示,TNBC患者難以從內(nèi)分泌治療及靶向治療中獲益,即使接受手術(shù)或輔助放化療后可達(dá)到完全緩解,但體內(nèi)殘存的腫瘤細(xì)胞能在短期內(nèi)形成復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移灶[3]。但有研究發(fā)現(xiàn),免疫治療或能夠成為徹底清除腫瘤細(xì)胞的有效手段,其原因在于腫瘤微環(huán)境呈現(xiàn)免疫抑制,導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞不能有效識(shí)別腫瘤細(xì)胞,從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞免疫逃逸[4]。因此,對(duì)于TNBC術(shù)后患者在放化療基礎(chǔ)上仍需給予有效治療方案,改善腫瘤免疫微環(huán)境。中醫(yī)在抗腫瘤輔助治療中發(fā)揮著至關(guān)緊要的作用,近年來(lái),中醫(yī)藥防治腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移逐漸成為抗腫瘤治療新的研究熱點(diǎn),為抗腫瘤治療作出了巨大貢獻(xiàn)。養(yǎng)正透邪祛毒方是我院重癥醫(yī)學(xué)科以防治TNBC進(jìn)展為目的而研制的中藥湯劑,前期預(yù)試驗(yàn)中10余例TNBC患者在接受放化療的同時(shí)按療程服用本方,患者免疫相關(guān)指標(biāo)均得以改善,且未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。本研究在TNBC術(shù)后患者放化療基礎(chǔ)上加用養(yǎng)正透邪祛毒方,以調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境為主要目的,評(píng)估該方在TNBC中的應(yīng)用價(jià)值,為改善TNBC患者預(yù)后提供治療方案。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

收集2019年3月至2021年2月我院收治的TNBC術(shù)后患者90例作為研究對(duì)象。診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn),乳腺癌符合《外科學(xué)》(第9版)[5]中診斷依據(jù),經(jīng)免疫組織化學(xué)檢查診斷為TNBC。(2)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中醫(yī)外科學(xué)》(第4版)[6]中乳巖的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn):符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);年齡>20歲的女性患者;卡諾夫斯凱計(jì)分(KPS)>70分[7];預(yù)計(jì)生存時(shí)間>6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn):腫瘤復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者;患有心肝腎等臟器功能障礙,影響治療和評(píng)估結(jié)果者;乳腺原位癌者;正在服用其他中藥或參加其他臨床試驗(yàn)者;患有自身免疫性疾病者;近6個(gè)月服用過(guò)免疫抑制劑、激素類藥物者;患有任何感染性疾病者。剔除標(biāo)準(zhǔn):任何原因終止試驗(yàn)者;治療期間自行停藥或使用其他藥物者;發(fā)生嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)符合停藥指征者;治療期間失訪或全因死亡者;轉(zhuǎn)院或主動(dòng)放棄治療者。

按照完全隨機(jī)分組法將患者分為治療組和對(duì)照組,各45例?；颊咦栽竻⒓颖狙芯?簽署知情同意書(shū)。本研究為前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究,本研究方案由我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[No.2020倫審第(N-016)號(hào)]。兩組患者治療期間共5例符合剔除標(biāo)準(zhǔn),其中治療組1例要求轉(zhuǎn)院治療,1例發(fā)生嚴(yán)重血小板減少,1例失訪;對(duì)照組1例發(fā)生嚴(yán)重血細(xì)胞減少,1例失訪。以治療組42例、對(duì)照組43例為實(shí)際研究對(duì)象。兩組患者的一般資料具有可比性,見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general information between two groups

1.2 方法

(1)對(duì)照組患者采用AT方案化療:注射用鹽酸多柔比星(規(guī)格:10 mg)60 mg/m2,靜脈沖入,第1日;多西他賽注射液(規(guī)格:1 mL∶20 mg)75 mg/m2,靜脈滴注,第2日。放療使用三維適形放療技術(shù):協(xié)助患者取仰臥位,上肢外展舉過(guò)頭頂,使用醫(yī)科達(dá)elekta磁共振引導(dǎo)放療系統(tǒng)進(jìn)行掃面,掃面范圍由乳房溝下2 cm至鎖骨,獲取圖像后進(jìn)行圖像處理,勾畫(huà)雙肺、心臟、臨床靶區(qū)和計(jì)劃靶區(qū)。常規(guī)切線野加楔形板照射,使用雙光子直線加速器6 mV X線對(duì)勾畫(huà)的區(qū)域進(jìn)行放療。全乳處方劑量為1次2 Gy,總量為50 Gy,計(jì)劃靶區(qū)內(nèi)最大劑量<110%的處方劑量,心臟最大劑量<20 Gy,放療1周5次,治療25次。(2)治療組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上使用養(yǎng)正透邪祛毒復(fù)方中藥治療。組方:青蒿6 g,鱉甲15 g,知母12 g,地黃6 g,丹皮9 g,黃芪12 g,白術(shù)12 g,黨參10 g,茯苓12 g,山藥12 g,牛膝9 g,白花蛇舌草20 g,半枝蓮10 g,大青葉10 g,女貞子12 g。所有藥材均由我院中藥房煎制,1劑400 mL,1日1劑,早晚分服。兩組患者均以30 d為1個(gè)周期,治療4個(gè)周期為療效評(píng)估節(jié)點(diǎn)。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)血液檢查:分別于治療前、治療4個(gè)周期時(shí)常規(guī)采集患者空腹外周血6 mL。①腫瘤標(biāo)志物,使用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清癌胚抗原(CEA)、糖類抗原(CA)125和CA153水平;②腫瘤免疫微環(huán)境,使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清白細(xì)胞介素(IL)6、IL-2和可溶性白細(xì)胞介素-2受體(sIL-2R)水平,使用放射免疫法檢測(cè)血清腫瘤壞死因子(TNF)α水平。(2)化療不良反應(yīng):治療期間,統(tǒng)計(jì)兩組患者化療不良反應(yīng)發(fā)生情況,主要包括胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損害、神經(jīng)毒性和骨髓抑制等。(3)化療耐受性:參照《實(shí)用腫瘤內(nèi)科治療》(第2版)[8]中抗腫瘤藥物不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn),評(píng)估兩組患者化療耐受性。評(píng)估項(xiàng)目包括血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及腎臟等,根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度依次分為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ級(jí),等級(jí)越高提示癥狀越嚴(yán)重。(4)遠(yuǎn)期療效:比較兩組患者復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率,隨訪1年。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較

兩組患者完成4個(gè)周期治療后,血清CEA、CA125和CA153水平均降低,治療組患者低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較Tab 2 Comparison of tumor markers between two groups before and after treatment

2.2 兩組患者腫瘤免疫微環(huán)境比較

兩組患者完成4個(gè)周期治療后,血清IL-6、IL-2、sIL-2R和TNF-α水平均降低,治療組患者低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后腫瘤免疫微環(huán)境比較Tab 3 Comparison of tumor immune microenvironment between two groups before and after treatment

2.3 兩組患者化療耐受性及化療不良反應(yīng)比較

治療組患者化療不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組患者化療不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表4—5。

表4 兩組患者化療耐受性比較[例(%)]Tab 4 Comparison of chemotherapy tolerance between two groups [cases (%)]

表5 兩組患者化療不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 5 Comparison of incidences of adverse reactions of chemotherapy between two groups [cases (%)]

2.4 遠(yuǎn)期療效

隨訪1年,對(duì)照組患者出現(xiàn)5例(占11.63%)復(fù)發(fā),6例(占13.95%)轉(zhuǎn)移;治療組患者出現(xiàn)2例(占4.76%)復(fù)發(fā),4例(占9.52%)轉(zhuǎn)移。兩組患者復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

乳腺癌屬于中醫(yī)學(xué)“乳巖”范疇。竇漢卿在《瘡瘍經(jīng)驗(yàn)全書(shū)》中提出,素體脾氣不足、腎陽(yáng)虧虛與乳巖發(fā)病有關(guān),內(nèi)生痰濕無(wú)力溫化,久積于人體臟腑經(jīng)絡(luò)之間,致氣血運(yùn)行不暢而形成血瘀、痰濕,血瘀、痰濕積于乳經(jīng)久而不散則衍生癌毒,從而導(dǎo)致乳巖發(fā)生[9]。因此,扶正祛邪、健脾補(bǔ)腎和散結(jié)祛濕成為目前乳巖的治療基礎(chǔ)。

研究結(jié)果顯示,放化療能夠清理毒邪,但會(huì)傷及人體之正氣,郁閉人體之氣血,機(jī)體無(wú)力驅(qū)邪外出,殘存毒邪伏于陰分,侵蝕人體之正氣,致使氣血虧虛,癌毒復(fù)發(fā)[10]。養(yǎng)正透邪祛毒方是我院重癥醫(yī)學(xué)科自擬的中藥湯劑,本方以“透毒外出”為理念,以青蒿鱉甲湯為基礎(chǔ)[11],取其入陰透邪之意,輔助扶正祛邪,達(dá)到治療目的。養(yǎng)正透邪祛毒方中青蒿、鱉甲先入后出共為君藥,青蒿為清熱藥,以清為主,清中有透,既能清解暑熱,亦能透解表毒,用于溫邪傷陰、暑邪發(fā)熱、瘧疾寒熱等病癥;鱉甲為鱉科動(dòng)物背甲,能夠治療陰虛類疾病,具有滋陰潛陽(yáng)、軟堅(jiān)散結(jié)的功效。青蒿、鱉甲配伍特點(diǎn)為滋清兼?zhèn)?標(biāo)本兼顧,養(yǎng)陰而不戀邪,祛邪而不傷正。黃芪、白術(shù)、黨參、山藥、地黃、知母共為臣藥,地黃、知母具涼血滋陰之功,為臣藥,同時(shí)加以黃芪健脾補(bǔ)氣,白術(shù)健脾燥濕,黨參、山藥滋腎益精。牛膝、丹皮、女貞子、茯苓、白花蛇舌草、半枝蓮、大青葉共為佐藥,牛膝、丹皮和女貞子具涼血、活血化瘀之效,為佐藥,茯苓利水滲濕、安神,白花蛇舌草、半枝蓮、大青葉具有涼血止血、清熱解毒之功。諸藥配伍,共奏扶正祛邪、清熱除濕、活血化瘀、健脾補(bǔ)腎的功效,與乳巖發(fā)病機(jī)制相貼切。

在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中,腫瘤標(biāo)志物是反映惡性腫瘤進(jìn)展程度的主要指標(biāo)。本研究中,兩組患者療程結(jié)束后CEA、CA125和CA153水平均改善,以治療組患者改善更為明顯,提示TNBC術(shù)后患者在輔助放化療基礎(chǔ)上使用養(yǎng)正透邪祛毒方能夠增強(qiáng)抗腫瘤的功效。養(yǎng)正透邪祛毒方中青蒿、鱉甲在抗腫瘤中發(fā)揮主要作用,青蒿素能夠抑制腫瘤細(xì)胞由G0/G1期向S期移行,從而形成G1期阻滯,阻斷細(xì)胞DNA的合成和復(fù)制,起到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用[12]。Wnt/β-catenin信號(hào)通路由細(xì)胞外因子Wnt、β-連環(huán)蛋白及轉(zhuǎn)錄因子T細(xì)胞因子等組成,參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、分化及侵襲等生物學(xué)行為[13]。近年來(lái),多項(xiàng)機(jī)制研究中以鱉甲為藥材,證實(shí)鱉甲能夠通過(guò)阻斷Wnt/β-catenin信號(hào)通路,抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲行為[14-15]。因此,本方中加入鱉甲能夠輔助TNBC術(shù)后放化療患者提高抗腫瘤功效。

研究結(jié)果顯示,TNBC演化過(guò)程中伴隨明顯的間質(zhì)纖維化和炎癥反應(yīng),而TNBC通過(guò)自身代謝與機(jī)能重塑,能夠促進(jìn)組織中的炎癥反應(yīng)進(jìn)展,形成特殊的免疫微環(huán)境,這一反應(yīng)將抑制組織中T細(xì)胞功能及活性,導(dǎo)致機(jī)體抗腫瘤能力減弱,致使腫瘤細(xì)胞逃避免疫細(xì)胞,增加腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[16]。IL-6、IL-2、sIL-2R和TNF-α是目前在抗腫瘤治療中應(yīng)用比較廣泛的炎癥及免疫相關(guān)評(píng)價(jià)指標(biāo),主要參與腫瘤微炎癥狀態(tài)的發(fā)展,對(duì)腫瘤微環(huán)境發(fā)揮免疫抑制作用。本研究中,療程結(jié)束時(shí),治療組患者血清IL-6、IL-2、sIL-2R和TNF-α水平低于對(duì)照組,提示輔助放化療聯(lián)合養(yǎng)正透邪祛毒方能夠改善TNBC術(shù)后患者免疫微環(huán)境。本方中,黃芪的主要成分黃芪多糖能夠作用于巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞等免疫活性細(xì)胞,促進(jìn)細(xì)胞因子分泌抗體,發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用,改善局部免疫抑制狀態(tài)[17]。茯苓中的酸性多糖能夠提高巨噬細(xì)胞的吞噬功能和吞噬指數(shù),還能夠直接促進(jìn)脾臟產(chǎn)生免疫蛋白及補(bǔ)體,發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[18]。呂夢(mèng)琪等[19]的研究結(jié)果顯示,黃芪、茯苓等中草藥配伍能夠增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)及抗炎的功效。本研究中,黃芪、茯苓作為養(yǎng)正透邪祛毒方的成分,能夠增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)作用,從而改善TNBC患者的免疫微環(huán)境。

中醫(yī)認(rèn)為,化療乃藥毒,毒易傷正,內(nèi)侵人體后耗氣傷陰,損精灼液,導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)。如何減輕化療不良反應(yīng)至今仍是臨床難以解決的問(wèn)題。本研究中,養(yǎng)正透邪祛毒方并未減少化療所致不良反應(yīng),但能夠減輕患者癥狀,提高化療耐受性。養(yǎng)正透邪祛毒方中,黃芪能夠增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷含量,促進(jìn)骨髓細(xì)胞分裂分化,從而促進(jìn)血細(xì)胞生成和發(fā)育成熟;白術(shù)能夠促進(jìn)紅系祖細(xì)胞集落和增殖,或通過(guò)調(diào)節(jié)IL的途徑,改善骨髓造血功能,從而減輕骨髓抑制的癥狀[20]。此外,有文獻(xiàn)報(bào)道,黨參、茯苓等藥材能夠減輕化療所致的消化道反應(yīng)[21]。綜合上述研究結(jié)果認(rèn)為,在輔助放化療基礎(chǔ)上使用養(yǎng)正透邪祛毒方能夠減輕不良反應(yīng),提高患者化療耐受性。

綜上所述,TNBC術(shù)后患者在輔助放化療基礎(chǔ)上服用養(yǎng)正透邪祛毒方能夠增強(qiáng)抗腫瘤功效,改善腫瘤免疫微環(huán)境,還能夠減輕化療不良反應(yīng),提高患者化療耐受性,從而提高治療安全性。