高 森,田晶晶,寧艷碩,劉文靜,亢宏山#(.衡水市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科,河北 衡水 053000; .衡水市人民醫(yī)院呼吸與危重醫(yī)學(xué)科,河北 衡水 053000)

多重耐藥革蘭陰性菌(MDR-GNB)是院內(nèi)重癥肺部感染的常見病原菌,其中以肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌等常見。相比于敏感菌感染,MDR-GNB感染加重患者病情嚴(yán)重程度,使治療難度增加、療程延長,增加醫(yī)療成本,甚至導(dǎo)致患者死亡[1]。如何提高M(jìn)DE-GNB感染的治療效果,減輕患者痛苦,減少死亡和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)是目前細(xì)菌感染領(lǐng)域極為棘手的難題。近年來,隨著我國中藥現(xiàn)代化步伐的加快,越來越多的臨床研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),清熱解毒類中藥制劑與抗菌藥物合用具有協(xié)同抗菌活性,對多重耐藥菌感染具有輔助治療作用[2]。熱毒寧注射液是目前臨床應(yīng)用廣泛的清熱解毒類中藥制劑,熱毒寧注射液不僅能有效抑制病原菌體內(nèi)繁殖,也能抑制病原菌對感染部位靶細(xì)胞的侵害[3]。林昱等[4]研究發(fā)現(xiàn),熱毒寧注射液能顯著提高頭孢哌酮舒巴坦和替加環(huán)素治療肺部感染多重耐藥鮑曼不動桿菌的臨床療效和細(xì)菌清除率。目前,尚未檢索到熱毒寧注射液治療肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌和銅綠假單胞菌等MDR-GNB感染有效性和安全性的文獻(xiàn)報道。目前,多黏菌素聯(lián)合碳青霉烯類藥物是臨床治療MDR-GNB感染的主要方案之一[1,5]。本研究通過比較熱毒寧注射液聯(lián)合多黏菌素B和美羅培南與多黏菌素B聯(lián)合美羅培南的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性,為臨床抗感染治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選擇2020年10月至2023年1月我院重癥醫(yī)學(xué)科和呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科收治的MDR-GNB肺部感染患者130例。納入標(biāo)準(zhǔn):年齡≥18歲,性別不限;符合肺部感染診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];經(jīng)合格呼吸道分泌物細(xì)菌培養(yǎng)為革蘭陰性菌,藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果符合多重耐藥菌診斷標(biāo)準(zhǔn)[1];患者及家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):革蘭陽性菌、真菌等混合感染者;合并其他部位感染者;妊娠期及哺乳期者;肝腎功能不全者;有熱毒寧注射液、美羅培南及多黏菌素用藥禁忌證者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意(編號:HSSRMYY-2020-063)。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組和觀察組,每組65例。所有患者均完成臨床治療,無中途退出或轉(zhuǎn)院者。兩組患者年齡、性別、體重、校正體重、急性生理學(xué)和慢性健康狀況評價Ⅱ(APACHE Ⅱ)評分、感染病原菌及合并癥等資料具有可比性,見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general information between two groups

1.2 方法

所有患者均采用止咳平喘、化痰、輔助通氣、營養(yǎng)支持和維持電解質(zhì)平衡等常規(guī)治療。對照組患者予以注射用美羅培南(規(guī)格:0.5 g)1 g,溶于0.9%氯化鈉注射液100 mL中,每8 h靜脈滴注1次;注射用硫酸多黏菌素B(規(guī)格:50萬U)按照患者實(shí)時體重[首劑符合劑量2.5萬U/kg,維持劑量為1.5萬U/(kg·d)]溶于0.9%氯化鈉注射液100 mL中,分2次靜脈滴注,每次輸注時間不小于1 h。對于體重超重的患者,按照校正體重計算給藥劑量,校正體重=理想體重+(實(shí)際體重-理想體重)×校正系數(shù)(校正系數(shù)為0.4)。成人理想體重=身高(cm)-105,實(shí)際體重>標(biāo)準(zhǔn)體重的10%即為超重[7-8]。觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上予以熱毒寧注射液(規(guī)格:10 mL)20 mL,溶于0.9%氯化鈉注射液250 mL中,1日1次,靜脈滴注,輸注前后用0.9%氯化鈉注射液50 mL沖洗。兩組患者的療程均為7～14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)細(xì)菌清除率:根據(jù)治療后細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果,按清除、未清除和替換進(jìn)行評定。清除指連續(xù)2次細(xì)菌培養(yǎng),目標(biāo)細(xì)菌均轉(zhuǎn)陰;未清除指目標(biāo)細(xì)菌培養(yǎng)仍呈陽性;替換指未培養(yǎng)出目標(biāo)細(xì)菌,但仍培養(yǎng)出新的細(xì)菌。細(xì)菌清除率=清除細(xì)菌株數(shù)/分離總細(xì)菌株數(shù)×100%。(2)臨床感染癥狀改善狀況:記錄兩組患者退熱時間、咳嗽咳痰消失時間、肺部啰音消失時間、影像學(xué)檢查改善時間和治療時間。(3)炎癥因子:于治療前后采集患者空腹靜脈血,檢測白細(xì)胞計數(shù)(WBC)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)和血清樣淀粉蛋白A(SAA)水平。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)我國抗菌藥物療效評定的標(biāo)準(zhǔn)[9],將臨床療效分為痊愈、顯效、進(jìn)步和無效4級。痊愈:感染癥狀、體征完全消失,炎癥指標(biāo)及影像學(xué)檢查均恢復(fù)正常;顯效:感染癥狀、體征明顯緩解,炎癥指標(biāo)基本正常,影像學(xué)檢查明顯改善;進(jìn)步:感染癥狀、體征有所好轉(zhuǎn),炎癥指標(biāo)和影像學(xué)檢查有所改善;無效:感染癥狀、體征無變化或加重。總有效率=(痊愈病例數(shù)+顯效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 經(jīng)濟(jì)學(xué)評價

1.5.1 治療成本的確定:本研究的治療成本僅納入直接醫(yī)療成本,包括藥品成本和相關(guān)醫(yī)療成本。藥品成本包括熱毒寧注射液、美羅培南、硫酸多黏菌素B和溶劑的費(fèi)用。相關(guān)醫(yī)療成本包括細(xì)菌培養(yǎng)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、醫(yī)療耗材和處理不良反應(yīng)的費(fèi)用。

1.5.2 經(jīng)濟(jì)學(xué)評價方法:以臨床總有效率和細(xì)菌清除率為療效指標(biāo),分別進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評價。若療效存在顯著性差異,則采用成本-效果分析進(jìn)行評價;若療效間無顯著性差異時,采用最小成本法進(jìn)行評價。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

觀察組患者的臨床總有效率為87.69%(57/65),明顯高于對照組的72.31%(47/65),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.818,P=0.028),見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 2 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 細(xì)菌清除率

對照組和觀察組患者的細(xì)菌清除率分別為75.38%(49/65)和92.31%(60/65),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);對照組和觀察組患者的替換率分別為7.69%和1.54%,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表3。

表3 兩組患者細(xì)菌清除率比較[例(%)]Tab 3 Comparison of bacterial clearance rates between two groups [cases (%)]

2.3 臨床感染體征改善情況

觀察組患者退熱時間、咳嗽咳痰消失時間、肺部啰音消失時間、影像學(xué)檢查改善時間以及治療時間均顯著短于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表4。

表4 兩組患者臨床感染體征改善時間比較Tab 4 Comparison of improvement time of clinical signs of infection between two groups d)

2.4 炎癥指標(biāo)

治療前,兩組患者的WBC、CRP、PCT和SAA水平比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后,觀察組患者的WBC、CRP、PCT和SAA水平顯著低于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表5。

表5 兩組患者治療前后炎癥指標(biāo)變化比較Tab 5 Comparison of inflammatory indicators between two groups before and after treatment

2.5 用藥安全性

對照組患者發(fā)生藥品不良反應(yīng)5例,發(fā)生率為7.69%,其中急性腎功能損傷3例,惡心嘔吐和凝血功能異常各1例。觀察組患者發(fā)生藥品不良反應(yīng)7例,發(fā)生率為10.77%,其中皮疹過敏樣反應(yīng)3例,急性腎功能損傷和惡心嘔吐各2例。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.337,P>0.05)。

2.6 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價

2.6.1 治療成本:由于所有藥品不良反應(yīng)癥狀較輕,經(jīng)停藥后均全部消失,未進(jìn)行特殊處理,故本研究未納入處理不良反應(yīng)的費(fèi)用。由于研究時間較長,藥品價格、輔助檢查及醫(yī)療耗材的費(fèi)用等均有所調(diào)整,為便于計算,所有費(fèi)用以2022年價格為準(zhǔn)(硫酸多黏菌素B的價格為2 394元/支,美羅培南的價格為115元/支)。其中藥品費(fèi)用為每日藥品價格與平均治療時間相乘所得;細(xì)菌培養(yǎng)費(fèi)用、實(shí)驗(yàn)室檢查費(fèi)用和影像學(xué)檢查費(fèi)用為治療期間檢查次數(shù)與單次檢查單價相乘所得(細(xì)菌培養(yǎng)次數(shù)和實(shí)驗(yàn)室檢查次數(shù)按3次計入,影像學(xué)檢查次數(shù)按2次計入);醫(yī)用耗材費(fèi)用以每日平均費(fèi)用與治療時間相乘所得。兩組患者治療成本比較見表6。

2.6.2 成本-效果分析:觀察組患者臨床總有效率和細(xì)菌清除率的成本-效果比(C/E)均小于對照組;以成本較低的觀察組為對照,計算增量成本-效果比(ΔC/ΔE),結(jié)果顯示,對照組患者臨床總有效率、細(xì)菌清除率的ΔC/ΔE分別為-706.80、-642.09,見表7。

表7 兩組治療方案成本-效果分析Tab 7 Cost-effectiveness analysis of the two therapeutic regimens

3 討論

熱毒寧注射液是由青蒿、金銀花和梔子提取而成的純中藥制劑,具有解熱作用和抗炎作用。動物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示,梔子中的熊果酸、梔子苷等能抑制小鼠體內(nèi)前列腺素E和白三烯等物質(zhì)誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng),從而發(fā)揮抗菌作用;青蒿中黃酮類、青蒿酮等物質(zhì)可通過直接抑制細(xì)菌生長和調(diào)控宿主細(xì)胞間接發(fā)揮抑菌作用;金銀花中的有機(jī)酸成分對大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、陰溝腸桿菌和肺炎克雷伯菌等均有抑制作用[10-11]。文獻(xiàn)報道,金銀花醇提物對耐頭孢菌素類嗜麥芽窄食單胞菌、多重耐藥陰溝腸桿菌、耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌、多重耐藥大腸埃希菌、多重耐藥奇異變形桿菌和多重耐藥肺炎克雷伯菌均有一定抑制作用[12]。體外研究結(jié)果顯示,熱毒寧注射液與頭孢他啶和頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合應(yīng)用后,對耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌抑菌所需濃度明顯低于頭孢他啶和頭孢哌酮舒巴坦單獨(dú)用藥濃度,具有相加抗菌作用[13]。劉佳等[14]研究發(fā)現(xiàn),熱毒寧注射液可顯著降低亞胺培南西司他丁、頭孢他啶對耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌的抑菌濃度,且抑菌濃度隨著熱毒寧含量的增加而降低。李小虎等[15]的研究結(jié)果顯示,熱毒寧注射液能顯著提高頭孢他啶對胸外科術(shù)后肺部感染患者的細(xì)菌清除率,縮短肺部感染體征改善時間和住院時間,從而提高臨床療效,改善預(yù)后。

本研究結(jié)果顯示,觀察組患者的臨床總有效率和細(xì)菌清除率均顯著高于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),說明熱毒寧注射液能顯著提高多黏菌素B和美羅培南對MDR-GNB菌株的抗菌活性和清除能力。觀察組患者退熱時間、咳嗽咳痰消失時間、肺部啰音消失時間、影像學(xué)檢查改善時間及治療時間等均顯著短于對照組,說明熱毒寧注射液能明顯縮短患者臨床感染癥狀、體征改善時間。腎毒性和神經(jīng)毒性是多黏菌素B最常見的不良反應(yīng),大劑量、長時間使用多黏菌素B和碳青霉烯類藥物會顯著增加腎毒性、二重感染及偽膜性腸炎發(fā)生風(fēng)險[7]。本研究結(jié)果顯示,兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),說明熱毒寧注射液并沒有增加多黏菌素B發(fā)生腎毒性及中樞神經(jīng)毒性的風(fēng)險,提示用藥安全性較好。

PCT、CRP和SAA不僅是臨床主要感染診斷指標(biāo),也是重癥感染患者預(yù)后的主要評估指標(biāo)?！吨袊鴩?yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014)》[16]建議應(yīng)用PCT作為膿毒癥患者停用抗菌藥物抗感染治療的重要評價指標(biāo),當(dāng)PCT降至約1 mg/L或下降>原有峰值的80%,且臨床感染癥狀明顯改善時,可安全停用抗菌藥物[17]。研究結(jié)果顯示,CRP水平在一定程度上可以反映肺部感染的嚴(yán)重程度和預(yù)后情況,CRP水平越高,感染程度越嚴(yán)重,治療后CRP水平越低,預(yù)后越好[18]。李國楠等[19]的研究結(jié)果顯示,血清SAA水平與膿毒癥患者的生存狀況密切相關(guān),能反映膿毒癥患者的預(yù)后,膿毒癥患者的SAA水平越高,其生存率越低。近年來諸多研究結(jié)果顯示,PCT、CRP和SAA互相聯(lián)合評估重癥感染患者感染嚴(yán)重程度和預(yù)后情況的準(zhǔn)確性明顯優(yōu)于單用PCT、CRP和SAA。張歡歡等[20]的研究結(jié)果顯示,PCT聯(lián)合CRP檢測預(yù)測老年肺部感染預(yù)后中的曲線下面積(AUC)為0.944,敏感度為93.80%,特異度為89.20%。胡小勇等[21]的研究結(jié)果顯示,PCT聯(lián)合SAA預(yù)測膿毒血癥患者預(yù)后的AUC為0.873,敏感度為69.10%,特異度為79.40%。本研究結(jié)果顯示,熱毒寧注射液聯(lián)合多黏菌素B和美羅培南能顯著降低MDR-GNB肺部感染患者PCT、CRP和SAA水平,說明聯(lián)合應(yīng)用熱毒寧注射液能顯著改善患者預(yù)后,從而提高臨床療效。

MDR-GNB感染者一般住院時間較長,醫(yī)療費(fèi)用較高,患者及家屬經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重。本研究結(jié)果顯示,觀察組患者的治療時間短于對照組,同時觀察組治療成本低、效果高,臨床總有效率和細(xì)菌清除率的C/E小于對照組;相對于觀察組,對照組臨床總有效率、細(xì)菌清除率的ΔC/ΔE分別為-706.80和-642.09。表明觀察組患者臨床總有效率和細(xì)菌清除率每增加1個單位,治療成本較對照組分別少706.80和642.09元。提示聯(lián)合應(yīng)用熱毒寧注射液能縮短治療時間,降低治療成本,具有明顯的經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。

綜上所述,熱毒寧注射液聯(lián)合多黏菌素B和美羅培南治療MDR-GNB肺部感染患者,可顯著提高臨床療效、細(xì)菌清除率,用藥安全性好,且具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。