趙云彥,李 巖,馮宗妹,李 寧,王 震,呂維紅,張曼麗(1.滄州市人民醫(yī)院中醫(yī)科,河北 滄州 061000; .滄州市人民醫(yī)院中藥房,河北 滄州 061000; .滄州市人民醫(yī)院住院藥房,河北 滄州 061000; .滄州市人民醫(yī)院超聲科,河北 滄州 061000; .滄州市人民醫(yī)院乳腺科,河北 滄州 061000)

相關(guān)研究結(jié)果顯示,惡性腫瘤患者中約90%存在有不同程度的癌性疲勞(cancer-related fatigue,CRF)癥狀[1]。目前,有關(guān)CRF的發(fā)生因素尚未明確,可能與促炎因子網(wǎng)絡(luò)激動(dòng)驅(qū)動(dòng)有關(guān);同時(shí),因CRF患者多存在免疫功能紊亂現(xiàn)象,經(jīng)細(xì)胞因子拮抗劑治療后可有效緩解CRF的臨床癥狀[2]。中醫(yī)學(xué)中,CRF屬于“虛勞病”范圍,疲勞是由于機(jī)體陽密陰平的平衡狀態(tài)被打破導(dǎo)致陰陽失衡的疾病,陰陽失衡需根據(jù)“虛則補(bǔ)之”“損者益之”的理論治療,在CRF的治療中應(yīng)以補(bǔ)益為主要目的。中醫(yī)關(guān)于CRF的治療多采用中成藥、中藥復(fù)方湯劑口服及穴位針灸[3]。文獻(xiàn)報(bào)道,針刺療法聯(lián)合中藥治療能改善CRF患者的臨床癥狀,提高生活質(zhì)量[4]。本研究旨在分析解郁除乏湯聯(lián)合針灸治療乳腺癌化療后CRF患者的臨床療效,及對焦慮自評量表(SAS)、抑郁自評量表(SDS)和中文版癌癥治療功能評估疲乏量表(FACT-F)評分,血清C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素6(IL-6)和可溶性腫瘤壞死因子受體-1(sTNF-R1)表達(dá)水平的影響,探究解郁除乏湯聯(lián)合針灸方案治療CRF的相關(guān)作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2019年7月至2022年7月我院收治的乳腺癌化療后CRF患者117例,均為女性。診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)乳腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范(2021年版)》[5],首發(fā)癥狀為乳房腫物,其他臨床癥狀可見乳頭溢液、皮膚變化、乳頭乳暈異常等;經(jīng)影像學(xué)檢或病理檢查確診。(2)CRF診斷標(biāo)準(zhǔn)參考NCCN癌癥相關(guān)疲勞實(shí)踐指南[6],疲乏癥狀反復(fù)出現(xiàn),持續(xù)時(shí)間>2周,并伴有以下≥5個(gè)臨床癥狀表現(xiàn),①注意力不集中;②虛弱或肢體沉重;③睡眠后感到精力仍未恢復(fù);④情緒低落/精力不足/缺乏激情;⑤嗜睡/失眠;⑥反復(fù)情緒低落,易出現(xiàn)挫折感/易激惹;⑦活動(dòng)困難;⑧短期的記憶力減退;⑨無法完成以往可做的日常活動(dòng);⑩在休息后疲乏癥狀仍可持續(xù)數(shù)小時(shí)無法緩解。(3)肝郁脾虛證的辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7],主癥為神疲乏力,氣短懶言,寐差,郁郁寡歡;次癥為胸悶,善太息,口苦咽干,腹脹,納差,舌質(zhì)淡嫩,苔白膩,脈弦細(xì);具備主癥2項(xiàng),次癥1項(xiàng)以上,結(jié)合舌脈可診斷。納入標(biāo)準(zhǔn):患者及家屬均知曉本研究,簽署知情同意書;符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)及辨證分型標(biāo)準(zhǔn);臨床資料完整;均行化療治療。排除標(biāo)準(zhǔn):合并其他惡性腫瘤者;依從性差或有長期藥物依賴史者;有嚴(yán)重基礎(chǔ)性疾病或代謝性障礙疾病者;妊娠期或哺乳期者;為復(fù)發(fā)或接受其他治療的患者。

采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組58例與觀察組59例。對照組患者年齡45～70歲,平均(60.36±3.11)歲,病程2～13個(gè)月,平均(6.55±1.40)個(gè)月。觀察組患者年齡40～70歲,平均(59.87±3.60)歲,病程2～14個(gè)月,平均(6.37±1.55)個(gè)月。兩組患者資料相近,有可比性。本研究通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批件號(hào):K2023-137-01)。

1.2 方法

兩組患者根據(jù)病情需要按照既定化療方案施行化療。(1)對照組患者給予常規(guī)化療基礎(chǔ)支持治療,包括止吐、保肝及保護(hù)胃黏膜,積極治療基礎(chǔ)疾病、糾正可治療因素,改善疼痛、情感障礙、貧血、睡眠障礙、營養(yǎng)不良及并發(fā)癥等。但未針對CRF采用特殊抗疲勞治療。(2)觀察組患者給予解郁除乏湯配合針灸治療。解郁除乏湯組方:柴胡12 g,黃芩9 g,清半夏9 g,仙鶴草30 g,陳皮15 g,香附12 g,白芍15 g,紅景天15 g,酸棗仁15 g,合歡皮15 g,薏苡仁30 g;1日1劑,水煎至400 mL,早晚分2次服用。取穴:依據(jù)《針灸學(xué)》[8],取中脘穴、氣海穴、肝俞穴(雙側(cè))、太沖穴(雙側(cè))、合谷穴(雙側(cè))和足三里穴(雙側(cè));操作:針刺手法以提插和捻轉(zhuǎn)相結(jié)合,采用平補(bǔ)平瀉法;中脘穴、氣海穴,直刺1～1.5寸;肝俞穴,向內(nèi)斜刺0.5～0.8寸;足三里穴、太沖穴、合谷穴,直刺0.5～1寸;針感以擴(kuò)散或傳導(dǎo)為佳,留針30 min,1日1次。兩組患者的治療周期為3周。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)中醫(yī)癥狀積分:參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]擬定癥狀評分表,癥狀包括健忘、精神疲憊、失眠多夢和精力不足等,根據(jù)患者癥狀嚴(yán)重程度進(jìn)行評估,“重”計(jì)3分,“中”計(jì)2分,“輕”計(jì)1分,“無”計(jì)0分,得分越高代表癥狀越嚴(yán)重。(2)血清CRP、IL-6和sTNF-R1水平:治療前及治療后3周抽取患者靜脈血,離心后獲取上清液待檢,采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附分析法,檢測CRP、IL-6和sTNF-R1表達(dá)水平。(3)SAS、SDS和FACT-F評分:SAS、SDS量表總分均為100分,評分越高表示焦慮、抑郁癥狀越嚴(yán)重[9-10];FACT-F評分共41個(gè)條目,6個(gè)維度,總分為164分,得分越高代表患者生活質(zhì)量越低,疲乏情況越嚴(yán)重[11]。(4)不良反應(yīng):記錄患者牙齦腫痛、咽喉痛和口腔潰瘍等發(fā)生情況。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)中醫(yī)癥狀積分減分率評定臨床療效[7],減分率=(治療前總分-治療后總分)/治療前總分×100%?；救?精神癥狀消失,減分率≥75%;顯效:精神癥狀基本消失,減分率≥50%,但<75%;有效:精神癥狀減輕,減分率≥25%,但<50%;無效:減分率<25%。總有效率=(基本痊愈病例數(shù)+顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

觀察組患者治療后臨床總有效率為94.92%(56/59),高于對照組的65.52%(38/58),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=16.004,P<0.001),見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 中醫(yī)癥狀積分比較

治療后,觀察組患者健忘、精神疲憊、失眠多夢和精力不足等中醫(yī)癥狀積分低于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較分)Tab 2 Comparison of TCM syndrome integrals between two groups before and after treatment points)

2.3 CRP、IL-6和sTNF-R1表達(dá)水平比較

治療后,兩組患者的CRP、IL-6和sTNF-R1表達(dá)水平均降低,觀察組患者的CRP、IL-6和sTNF-R1表達(dá)水平低于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組患者治療前后CRP、IL-6和sTNF-R1表達(dá)水平比較Tab 3 Comparison of the expression levels of CRP, IL-6 and sTNF-R1 between the two groups before and after treatment

2.4 SAS、SDS和FACT-F評分比較

治療后,兩組患者的SAS、SDS和FACT-F評分均降低,觀察組患者的SAS、SDS和FACT-F評分低于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表4。

表4 兩組患者治療前后SAS、SDS和FACT-F評分比較分)Tab 4 Comparison of SAS, SDS, and FACT-F scores between two groups before and after treatment points)

2.5 不良反應(yīng)

兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.500,P=0.479),見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 5 Comparison of incidences of adverse drug reactions between two groups [cases (%)]

3 討論

CRF的發(fā)生與腫瘤進(jìn)展及其治療方式、并發(fā)癥和精神因素等密切相關(guān),放化療治療中產(chǎn)生的骨髓抑制、免疫功能低下和食欲減退等均可引起疲勞發(fā)生[12]。積極有效的治療對改善患者CRF情況,促進(jìn)患者恢復(fù)有積極意義。

乳腺癌本身病機(jī)與肝氣失常密切相關(guān),查閱相關(guān)文獻(xiàn)可知,CRF多從脾腎論治,“肝為罷極之本”,肝主筋司運(yùn)動(dòng),肝與耐受疲勞能力密切相關(guān)[13]。同時(shí),化療、手術(shù)損傷元?dú)?元?dú)庖才c肝氣升發(fā)密切相關(guān)。因此,乳腺癌CRF的發(fā)生與中醫(yī)肝臟功能失常密切相關(guān),宜從肝論治。本研究所用中藥湯劑為解郁除乏湯,以小柴胡湯疏肝解郁為主,輔以舒肝健脾、益氣活血的中藥,針?biāo)幉⒂?內(nèi)外同治,以湯藥內(nèi)調(diào)臟腑之元?dú)狻＝庥舫幏街?柴胡、黃芩為君藥,柴胡屬于少陽之專藥,其氣微寒可疏肝利膽,調(diào)暢氣機(jī);黃芩性寒,與柴胡配伍后可入少陽,可清少陽之相火,泄少陽之邪熱,退熱除乏,《本草求真》[14]中記載,“邪在少陽膽經(jīng),得此以為清理”“枯者清上焦之火……實(shí)者,涼下焦之熱”。白芍、酸棗仁、香附和合歡皮為臣藥,白芍可瀉可散,能補(bǔ)能收,為陰中之陽,可平肝散郁結(jié);酸棗仁益精血,補(bǔ)心脾,安神定悸;香附疏肝解郁,調(diào)經(jīng)止痛,理氣調(diào)中;合歡皮解郁安神、清熱解毒。半夏、陳皮和薏苡仁為佐藥,半夏可調(diào)和胃腑,下降逆氣,疏暢陽氣進(jìn)出之道路,有助陽入陰之效;陳皮理氣健脾,燥濕化痰;薏苡仁味甘、淡,性涼,歸脾、胃、肺經(jīng),可利水滲透濕,健脾止瀉。仙鶴草、紅景天為使藥,仙鶴草歸心、肝經(jīng),可補(bǔ)虛、解毒;紅景天能健脾益氣,擅治脾氣虛衰、倦怠乏力等癥[15]。全方諸藥合用,有疏肝解郁、活血化瘀和健脾利濕之效。在針對CRF患者的針灸治療中,取穴以中脘穴、氣海穴和肝俞穴為主,以改善三焦各部的氣機(jī),從而調(diào)節(jié)三焦中各部所屬臟腑的氣機(jī),既各司其氣,又上下貫為一體,協(xié)調(diào)共濟(jì),可保證三焦氣機(jī)通暢調(diào)達(dá)[16]。太沖穴為人體足厥陰肝經(jīng)上的重要穴道之一,可疏肝理氣,寧心安神;合谷穴屬手陽明大腸經(jīng),可鎮(zhèn)靜安神,通經(jīng)活絡(luò)止痛;足三里穴為足陽明胃經(jīng)之合穴,有調(diào)理脾胃、補(bǔ)中益氣之功。諸穴同用,從氣論治,配合提插和捻轉(zhuǎn)相結(jié)合,采用平補(bǔ)平瀉法從整調(diào)理陰陽,改善患者臨床癥狀[17]。本研究中,觀察組患者臨床總有效率高于對照組,中醫(yī)癥狀積分改善情況優(yōu)于對照組,證實(shí)解郁除乏湯聯(lián)合針灸可有效提高臨床療效,改善臨床癥狀。

CRP屬于肝臟分泌的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白,是臨床中常用的敏感性炎癥反應(yīng)標(biāo)志物,具有免疫調(diào)節(jié)作用;IL-6屬于多功能的活性因子,可經(jīng)多種細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生,并刺激機(jī)體免疫反應(yīng)細(xì)胞的增殖與分化,提高細(xì)胞功能。sTNF-R1屬于可溶性腫瘤壞死因子受體,在細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中有重要的調(diào)節(jié)作用[18]。研究結(jié)果顯示,CRF的發(fā)生與IL-6、sTNF-R1和CRP過度表達(dá)有關(guān),疲勞程度越嚴(yán)重的患者,其IL-6、sTNF-R1和CRP表達(dá)水平越高[19]。本研究結(jié)果顯示,兩組患者治療后的IL-6、sTNF-R1和CRP表達(dá)水平均有不同程度降低,觀察組患者治療后的IL-6、sTNF-R1和CRP表達(dá)水平低于對照組,提示解郁除乏湯聯(lián)合針灸可有效降低患者血清IL-6、sTNF-R1和CRP水平,可能與聯(lián)合治療標(biāo)本兼治、提高臨床療效有關(guān)。觀察組患者治療后的SAS、SDS和FACT-F評分低于對照組,表明解郁除乏湯聯(lián)合針灸可改善患者焦慮、抑郁情況,提高患者的生活質(zhì)量,與以往研究結(jié)果一致[20]。在安全性方面,兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率相近,提示觀察組治療方案的安全性尚可。

綜上所述,解郁除乏湯聯(lián)合針灸可改善乳腺癌化療后CRF患者的SAS、SDS和FACT-F評分,降低血清CRP、IL-6和sTNF-R1表達(dá)水平,獲得可觀的臨床療效。本研究的不足在于未對患者開展長期隨訪,聯(lián)合方案的長期療效仍需進(jìn)一步深入探究。