王 謙,倪 艷,劉 聰,張常芳,趙士欽,劉照峰(1.山西省中醫(yī)院腦病科,太原 00001; .山西省中醫(yī)藥研究院中藥方劑研究所,太原 00001; .山西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,太原 00001; 4.山西省針灸醫(yī)院,太原 00001)

咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma,CVA)臨床主要表現(xiàn)為慢性咳嗽,且癥狀持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、難以好轉(zhuǎn)(通常>8周),是一種特殊形式的哮喘。CVA的發(fā)病人數(shù)占慢性咳嗽發(fā)病人數(shù)的1/3,是慢性咳嗽的第二大病因[1-3]。在西醫(yī)診斷方面,由于咳嗽是該病唯一且主要的癥狀,臨床上需要多種輔助檢查才能診斷,存在疾病早期沒(méi)有達(dá)到CVA的診斷標(biāo)準(zhǔn)只能歸于慢性咳嗽范疇。因此,CVA患者在臨床上常出現(xiàn)誤診、漏診、誤治等情況,而這部分患者最后大都發(fā)展為典型支氣管哮喘。在中醫(yī)診斷方面,CVA主要表現(xiàn)為咽癢,較為劇烈的刺激性干咳,并在夜間及凌晨癥狀加重,感冒和一些環(huán)境因素易誘發(fā)或加重癥狀[4-5]。CVA的表現(xiàn)完全對(duì)應(yīng)中醫(yī)咳嗽中“風(fēng)邪伏肺證”的表現(xiàn),“風(fēng)邪伏肺”是CVA中醫(yī)治療的病理核心[1,6]。九味麻杏方為山西中醫(yī)藥大學(xué)劉照峰教授根據(jù)止咳驗(yàn)方三拗湯結(jié)合其臨床經(jīng)驗(yàn)而得,在臨床上治療CVA風(fēng)邪伏肺證有著獨(dú)特的療效。為評(píng)價(jià)九味麻杏方治療CVA的臨床療效,本研究以《咳嗽的診斷與治療指南》(2015)[7]咳嗽風(fēng)邪伏肺證推薦治療方止嗽散為陽(yáng)性對(duì)照藥物,進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、對(duì)照臨床研究,報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

以2020年6月至2022年3月山西省中醫(yī)院呼吸科門診收治的CVA患者為研究對(duì)象。診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《咳嗽診斷與治療指南(2015)》[7]CVA的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)中醫(yī)病證診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)—中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》(國(guó)家中醫(yī)藥管理局1994年發(fā)布)[8]、《中醫(yī)內(nèi)科常見(jiàn)病診療指南 中醫(yī)病證部分》[9]、《咳嗽診斷與治療指南(2015)》[7]以及臨床觀察,符合風(fēng)邪伏肺證中醫(yī)病癥診斷。納入標(biāo)準(zhǔn):符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);年齡18～80歲;自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):合并胸膜疾病或其他呼吸道疾病者;合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者;對(duì)藥物成分過(guò)敏者;肝腎功能不全者;妊娠期及哺乳期婦女;服用其他藥物或接受其他臨床試驗(yàn)者。剔除標(biāo)準(zhǔn):依從性差者;無(wú)法進(jìn)行隨訪者;病情加重或發(fā)生嚴(yán)重不良事件者。本研究已通過(guò)山西省中醫(yī)藥研究院倫理委員會(huì)審查(編號(hào):SZYLY2019KY-0702)。

記錄患者入組時(shí)的一般資料,采用隨機(jī)、對(duì)照、雙盲的研究方法分組。隨機(jī)、雙盲分組方法:九味麻杏方配方顆粒、止嗽散配方顆粒廠家統(tǒng)計(jì)人員用SPSS軟件隨機(jī)生成100個(gè)4位數(shù)字,并按順序編為1～100號(hào),計(jì)算4位數(shù)字各位之和為奇數(shù)的分為A組,之和為偶數(shù)的分為B組。廠家生產(chǎn)每種藥14 d量為一獨(dú)立包裝,并分配哪一種藥為A組,哪一種藥為B組。在每一包裝貼有之前順序編號(hào)1～100。生產(chǎn)廠家保留盲底一:每一個(gè)順序編號(hào)對(duì)應(yīng)的A組或B組;盲底二:A組和B組分別對(duì)應(yīng)的藥物。入組患者按照就診順序拿取對(duì)應(yīng)順序編號(hào)藥物。盲底由廠家交給研究主持者密封保存。研究結(jié)束統(tǒng)計(jì)分層揭盲。

治療組、對(duì)照組均納入45例;治療組脫落5例,完成40例;對(duì)照組脫落8例,完成37例。治療組患者中,18～<45歲(青年)17例,45～<60歲(中年)19例,60～<75歲(輕老年)4例;男性12例,女性28例;過(guò)敏性鼻炎15例。對(duì)照組患者中,18～<45歲(青年)12例,45～<60歲(中年)22例,60～<75歲(輕老年)3例;男性12例,女性25例;過(guò)敏性鼻炎19例。

1.2 方法

(1)治療組患者采用自擬九味麻杏方配方顆粒治療:蜜麻黃15 g,杏仁10 g,炙甘草10 g,白前10 g,紫苑15 g,款冬花10 g,百部10 g,桔梗10 g,土茯苓30 g;12 g/袋,中藥免煎顆粒,水沖服,1日2次,1日1劑,療程2周。(2)對(duì)照組患者采用止嗽散(止嗽散原方出自《醫(yī)學(xué)心悟》[10])配方顆粒治療:百部10 g,紫菀10 g,白前10 g,桔梗10 g,炙甘草3 g,荊芥10 g,陳皮5 g;12 g/袋,中藥免煎顆粒,水沖服,1日2次,1日1劑,療程2周。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)咳嗽癥狀視覺(jué)模擬評(píng)分:繪制一刻度線,從0—10標(biāo)明11個(gè)刻度,0表示無(wú)咳嗽,10表示咳嗽暈厥,讓患者根據(jù)自我感覺(jué)在刻度上標(biāo)明自己的咳嗽程度。(2)晝夜咳嗽癥狀積分:①日間咳嗽癥狀積分。按照咳嗽程度分為4檔,0分為無(wú)咳嗽;1分為偶有短暫咳嗽;2分為頻繁咳嗽,輕度影響日?；顒?dòng);3分為頻繁咳嗽,嚴(yán)重影響日?；顒?dòng)。②夜間咳嗽癥狀積分。按照咳嗽程度分為4檔,0分為無(wú)咳嗽;1分為入睡短暫咳嗽或偶有夜間咳嗽;2分為因咳嗽輕度影響夜間睡眠;3分為因咳嗽嚴(yán)重影響夜間睡眠?？人园Y狀總積分=日間咳嗽癥狀積分+夜間咳嗽癥狀積分。(3)風(fēng)邪伏肺證候評(píng)分:根據(jù)表1進(jìn)行風(fēng)邪伏肺證候評(píng)分,首次就診當(dāng)日記錄1次,治療14 d后記錄1次。(4)咳嗽緩解時(shí)間:根據(jù)最終評(píng)定為治療有效(有效+顯效+痊愈)患者的每日咳嗽癥狀積分,以總分下降≥1分,積分開(kāi)始下降的當(dāng)日為咳嗽緩解時(shí)間點(diǎn)。

表1 風(fēng)邪伏肺證候評(píng)分表Tab 1 Rating scale of Fengxie Fufei syndrome

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

總體療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[11]呼吸系統(tǒng)疾病中的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。計(jì)算公式(尼莫地平法):總體療效=(治療前咳嗽癥狀總積分-治療后咳嗽癥狀總積分)/治療前咳嗽癥狀總積分×100%。痊愈:總體療效≥95%;顯效:70%≤總體療效<95%;有效:30%≤總體療效<70%;無(wú)效:總體療效<30%。總有效率=(痊愈病例數(shù)+顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 風(fēng)邪伏肺證候評(píng)分

治療后,兩組患者風(fēng)邪伏肺證候評(píng)分較治療前明顯降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),但兩組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后風(fēng)邪伏肺證候評(píng)分比較分)Tab 2 Comparison of Fengxie Fufei syndrome integral between two groups before and after treatment

2.2 咳嗽視覺(jué)模擬評(píng)分

治療后,兩組患者咳嗽視覺(jué)模擬評(píng)分均較治療前明顯降低(P<0.01),治療組患者的降低程度優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后咳嗽視覺(jué)模擬評(píng)分比較分)Tab 3 Comparison of cough visual analogue scores between two groups before and after treatment

2.3 晝夜咳嗽癥狀積分

治療后,兩組患者日間、夜間咳嗽癥狀積分和咳嗽癥狀總積分較治療前明顯降低(P<0.01),治療組患者日間咳嗽癥狀積分、咳嗽癥狀總積分較對(duì)照組明顯降低(P<0.05),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;兩組患者夜間咳嗽癥狀積分的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后晝夜咳嗽癥狀積分比較分)Tab 4 Comparison of cough symptom scores at daytime and nighttime between two groups before

2.4 總體療效

治療組痊愈4例,顯效8例,有效19例,無(wú)效9例;對(duì)照組痊愈2例,顯效2例,有效16例,無(wú)效17例。治療組患者的總有效率為77.5%(31/40),明顯高于對(duì)照組的54.1%(20/37),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.724,P<0.05)。

2.5 咳嗽緩解時(shí)間

治療組31例治療有效患者,平均咳嗽緩解時(shí)間為(3.54±0.26) d;對(duì)照組20例治療有效患者,平均咳嗽緩解時(shí)間為(4.40±0.35) d。治療組患者咳嗽緩解時(shí)間短于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-2.202,P<0.05)。

3 討論

樣本分析:按照納入標(biāo)準(zhǔn),總納入90例樣本,脫落、剔除樣本13例,最終納入77例。治療組因未能按照規(guī)律連續(xù)服藥脫落3例,對(duì)照組同原因脫落2例;治療組因不能堅(jiān)持服藥自行停藥脫落2例,對(duì)照組同原因脫落6例。由于患者自覺(jué)咳嗽癥狀改善效果沒(méi)有達(dá)到預(yù)期,且癥狀難以忍受,故自行加藥或停藥?！犊人缘脑\斷與治療指南(2021)》中推薦的療程在8周以上,治療CVA要向患者交代療程,讓患者足療程治療,避免咳嗽反復(fù)及向哮喘方向發(fā)展。

本研究納入的77例患者中,女性53例(占68.8%)。對(duì)于性別與CVA的發(fā)病方面,根據(jù)《咳嗽的診斷與治療指南(2021)》[1],CVA男女發(fā)病率無(wú)明顯差別,但本研究結(jié)果與胡紅等[12]的研究結(jié)果類似,即女性多于男性。哮喘的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示,成年女性的發(fā)病率較男性明顯升高[13]。考慮與社會(huì)和環(huán)境因素有關(guān)。由于生理構(gòu)造,女性的尿道較短,咳嗽時(shí)會(huì)引發(fā)遺尿,除會(huì)影響日常生活,也會(huì)帶來(lái)心理負(fù)擔(dān)。而男性由于抽煙、飲酒等不良習(xí)慣較女性更為常見(jiàn),導(dǎo)致男性在生理和心理方面對(duì)于咳嗽的忍耐程度高于女性[14]。

本研究中,CVA患者的年齡多偏向于青年、中年,44.2%患者的病史包括過(guò)敏性鼻炎。我國(guó)兒童的CVA患病率升高,對(duì)其重視程度也隨之增加[15]。隨著城市人口密度增加,環(huán)境帶來(lái)的霧霾、汽車尾氣等有害氣體的增加,環(huán)境因素成為誘發(fā)呼吸系統(tǒng)疾病的主要原因。另外,哮喘相關(guān)素質(zhì)教育的普及也提高了廣大醫(yī)務(wù)人員、患者及家屬對(duì)哮喘、CVA的認(rèn)知,在一定程度上減少了患者被忽視治療的情況。

過(guò)敏性鼻炎是免疫球蛋白E(IgE)介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng),其危險(xiǎn)因素和誘發(fā)因素都與哮喘類似,在臨床上常作為支氣管哮喘的前驅(qū)癥狀,也是CVA的前驅(qū)癥狀。世界變態(tài)反應(yīng)組織正式提出過(guò)敏性鼻炎-哮喘綜合癥的概念,臨床上過(guò)敏性鼻炎的診斷對(duì)于支氣管哮喘的診斷有著重要的意義。研究結(jié)果顯示,60%～78%的支氣管哮喘患者伴有過(guò)敏性鼻炎[16]。本研究中,有過(guò)敏性鼻炎的患者占44.2%。臨床上認(rèn)為,過(guò)敏性鼻炎的上呼吸道過(guò)敏癥狀如果不及時(shí)治療,會(huì)向下呼吸道發(fā)展,成為支氣管哮喘。CVA若不進(jìn)行治療,有50%的概率可能發(fā)展為支氣管哮喘。應(yīng)重視過(guò)敏性鼻炎和CVA的預(yù)防和治療。有研究結(jié)果表明,過(guò)敏性鼻炎的發(fā)病年齡在20～40歲[17];我國(guó)哮喘人群平均年齡為56.2歲[18]。過(guò)敏性鼻炎、CVA患者的患病年齡小于哮喘的平均發(fā)病年齡,而且隨著哮喘的年輕化,CVA的高發(fā)人群也呈現(xiàn)低齡化趨勢(shì)。兒童CVA的診斷和治療也是兒科疾病研究的熱點(diǎn)。對(duì)于兒童CVA,中醫(yī)藥較西藥有著安全性高、不良反應(yīng)小的優(yōu)勢(shì),有利于兒童CVA的預(yù)防與治療[19]。

本研究中,九味麻杏方治療CVA的有效率為77.5%,止嗽散為54.1%。九味麻杏方的臨床療效優(yōu)于止嗽散,療效確切。本研究將治療周期由8周改為2周,目的是為了增加患者的依從性。九味麻杏方治療CVA的咳嗽緩解時(shí)間為(3.54±0.26) d,優(yōu)于止嗽散的(4.4±0.35) d。

本研究也存在不足,如缺乏客觀指標(biāo)數(shù)據(jù)的支持(如肺功能、IgE和炎癥因子等)。在以后的研究中可以納入上述指標(biāo),以豐富九味麻杏方的臨床指標(biāo),并以此作為依據(jù),闡述臨床療效機(jī)制。

有研究者在臨床實(shí)踐中觀察到CVA的癥狀如干咳、嗆咳和夜間發(fā)作,存在冷空氣、灰塵和異味等誘發(fā)、加重因素,與中醫(yī)“風(fēng)邪”“伏邪引動(dòng)”致病特點(diǎn)相似[20]。自擬九味麻杏方的主方為三拗湯,以宣發(fā)、肅降肺氣;加紫菀、冬花、百部、白前和桔梗祛痰止咳,加土茯苓解痙,專用于“風(fēng)邪”“伏邪引動(dòng)”導(dǎo)致的呼吸系統(tǒng)疾病。九味麻杏方對(duì)于緩解咳嗽、咽癢和氣道痙攣有顯著療效。

在作用機(jī)制方面,中藥的多靶點(diǎn)研究可以為臨床的治療提供有力的循證醫(yī)學(xué)依據(jù),相關(guān)靶點(diǎn)、通路的研究有待于進(jìn)一步完善。希望以后能夠開(kāi)展多中心、大樣本的研究,更加系統(tǒng)、科學(xué)地觀察九味麻杏方的臨床作用特點(diǎn),為臨床治療CVA提供更加充足的理論依據(jù)。

(本研究不存在利益沖突)