周曉宇,雷根平,董 盛,王 婷(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,陜西 咸陽 71046; .陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腎病一科,陜西 咸陽 71000)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病的一種主要微血管并發(fā)癥,為許多國家地區(qū)終末期腎病的主要原因[1]。DN的特點(diǎn)為腎小球?yàn)V過率增加,并伴有腎小球內(nèi)高壓和臨床進(jìn)行性白蛋白尿,最終導(dǎo)致腎功能喪失。足細(xì)胞是腎小球?yàn)V過屏障的重要組成部分,在DN的腎功能損傷中起著關(guān)鍵作用[1]。足細(xì)胞的損傷主要表現(xiàn)為其足突的回縮、脫落和關(guān)鍵蛋白的異常表達(dá)(如nephrin和podocin),從而導(dǎo)致一系列的腎臟結(jié)構(gòu)異常,包括腎小球基底增厚、系膜擴(kuò)張和腎小球硬化[2]。臨床上普遍采用多種干預(yù)措施,重點(diǎn)是控制高血糖和高血壓,但并不能有效降低或逆轉(zhuǎn)腎病的發(fā)展,相當(dāng)一部分糖尿病患者仍然遭受著進(jìn)行性嚴(yán)重腎臟損傷[3]。因此,迫切需要開發(fā)新的、有效的腎臟保護(hù)方法來治療DN。中醫(yī)藥治療糖尿病及其并發(fā)癥歷史較久,通過多方位、多靶點(diǎn)的作用機(jī)制,對人體功能進(jìn)行整體調(diào)節(jié),具有獨(dú)特的功效,在治療DN蛋白尿方面具有獨(dú)特優(yōu)勢[4]。中醫(yī)在治療DN蛋白尿的臨床實(shí)踐方面已取得了肯定的臨床療效,多種中藥提取物或復(fù)方制劑已被證實(shí)具有明顯的腎臟保護(hù)作用[5]。芪地固腎方具有“培、補(bǔ)、固、宣、清、通”的特點(diǎn),可健脾運(yùn)津,固腎消腫,能夠改善DN患者癥狀,降低尿蛋白,消除水腫,保護(hù)腎功能;還可延緩DN的進(jìn)展,減少終末腎病的發(fā)生。本研究通過回顧性分析,評估芪地固腎方治療DN蛋白尿的療效和安全性,為今后的研究和臨床應(yīng)用提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性選取2019年1月至2022年1月我院腎病科門診及住院部確診的脾腎氣虛型DN患者80例。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審批,患者知曉并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)根據(jù)《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》[6]確診2型糖尿病;(2)根據(jù)《中國糖尿病腎臟病防治指南(2021年版)》[7]確診DN;(3)診斷為脾腎氣虛證[8],①主癥為倦怠乏力,腰脊酸痛,浮腫,食少納呆,②次癥為大便不實(shí),脘腹脹滿,尿頻或夜尿多,舌淡苔白,有齒痕及脈沉細(xì)。排除標(biāo)準(zhǔn):原發(fā)性腎臟病及其他繼發(fā)性腎病、繼發(fā)性糖尿病患者;有嚴(yán)重心血管疾病者;合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、乙型肝炎和丙型肝炎者;甲狀腺功能亢進(jìn)、血液系統(tǒng)疾病和惡性腫瘤者;未成年、妊娠期或哺乳期患者。

采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)分組方法分為觀察組和對照組。觀察組40例患者中,男性21例,女性19例;年齡為42～79(58.6±1.1)歲;糖尿病病程為2～10(5.98±2.64)年;體重指數(shù)(BMI)為(23.94±3.43) kg/m2;空腹血糖(FBG)為(6.85±1.96) mmol/L。對照組40例患者中,男性18例,女性22例;年齡為48～86(57.5±0.9)歲;糖尿病病程為2～11(6.43±2.38)年;BMI為(23.38±3.05) kg/m2;FBG為(6.50±1.37) mmol/L。兩組患者一般情況相似,具有可比性。

1.2 方法

(1)對照組患者接受常規(guī)西醫(yī)治療。采用糖尿病飲食,合理低蛋白飲食,蛋白質(zhì)攝入量為0.6～0.8 g/(kg·d);配合治療高血糖,控制高血壓,選用降糖藥為二甲雙胍片0.5 g,口服,1日3次,選用降壓藥為血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑,及時(shí)對癥治療。持續(xù)治療2個(gè)月。(2)研究組患者在對照組基礎(chǔ)上口服芪地固腎方,組方常用劑量:生黃芪30～120 g,生地黃30～45 g,芡實(shí)30 g,荊芥10 g,白花蛇舌草30 g,丹參15～30 g;脾虛者,加黨參、炒白術(shù);血瘀甚者,加桂枝茯苓丸(桂枝、茯苓、桃仁、赤芍和牡丹皮各15 g);陰虛伴有大量蛋白尿者,加山茱萸。取汁400 mL,1日1劑,早晚溫服,持續(xù)治療2個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)臨床療效。(2)治療前后尿β2-微球蛋白、24 h尿蛋白定量、血肌酐(Cr)和尿素氮(BUN)水平。(3)不良反應(yīng),如低血糖、高鉀血癥、肝功能異常、凝血功能異常、胃腸道反應(yīng)及Cr倍增等。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定。(1)臨床療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn):臨床痊愈,尿蛋白轉(zhuǎn)陰性,或24 h尿蛋白定量正常,腎功能正常;顯效,尿蛋白減少2個(gè)“+”,或24 h尿蛋白定量減少≥40%,腎功能正常或基本正常(與正常值相差≤15%);有效,尿蛋白減少1個(gè)“+”,或24 h尿蛋白定量減少<40%,腎功能正?；蛴懈纳?無效,臨床表現(xiàn)和上述實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)無改善或加重。(2)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn):臨床痊愈,中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失證候積分減少≥95%;顯效,中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善證候積分減少≥70%;有效,中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)證候積分減少≥30%;無效,中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善,甚或加重,證候積分減少<30%?？傆行?(臨床痊愈病例數(shù)+顯效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后Cr、BUN、24 h尿蛋白定量和尿β2-微球蛋白水平比較

治療后,兩組患者Cr、BUN、24 h尿蛋白定量和尿β2-微球蛋白水平明顯降低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);與對照組相比,觀察組患者Cr、BUN、24 h尿蛋白定量和尿β2-微球蛋白水平顯著降低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 兩組患者治療前后Cr、BUN、24 h尿蛋白定量和尿β2-微球蛋白水平比較Tab 1 Comparison of Cr, BUN, 24 h urinary protein quantification and urinary β2-microglobulin levels between two groups before and after treatment

2.2 兩組患者療效比較

觀察組患者的總有效率為65.0%(26/40),明顯高于對照組的35.0%(14/40),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.91,P<0.05),見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較Tab 2 Comparison of clinical efficacy between two groups

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組、對照組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為5.0%(2/40)、10.0%(4/40),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較Tab 3 Comparison of adverse drug reactions between two groups

3 討論

目前,治療DN蛋白尿的方法較多,但由于腎臟解剖結(jié)構(gòu)的特殊性,其療效仍不盡如人意。研究結(jié)果表明,藥物干預(yù)可以在一定程度上保護(hù)腎臟間質(zhì)和腎小球,但未能持續(xù)且顯著地改善DN患者的全部癥狀[9]。中醫(yī)在治療DN蛋白尿方面有著深厚的理論基礎(chǔ)和豐富的臨床經(jīng)驗(yàn),結(jié)合病因病機(jī),在中醫(yī)基礎(chǔ)理論的指導(dǎo)下辨證論治,通過祛除病邪、激發(fā)人體正氣和調(diào)節(jié)氣血來達(dá)到治療效果[4]。研究結(jié)果表明,中醫(yī)治療可以有效降低DN蛋白尿,并能在一定程度上提高患者的生活質(zhì)量[4]。

芪地固腎方由生黃芪、生地黃、芡實(shí)、白花蛇舌草、荊芥和丹參組成。生黃芪、生地黃合用,補(bǔ)脾益腎,固藏精微物質(zhì),取《素問·陰陽應(yīng)象大論》中“精不足者,補(bǔ)之以味”之意,共為君藥以治本;芡實(shí)益腎固精,為臣藥;白花蛇舌草清熱利尿消腫,荊芥宣肺利水,丹參通調(diào)血脈,共為佐藥;諸藥合用,共奏補(bǔ)益脾腎、清熱利濕、活血化瘀之效。既往研究結(jié)果已證實(shí)黃芪對糖尿病或DN的治療效果[10]。黃芪的主要活性物質(zhì)黃芪甲苷能夠顯著抑制DN的晚期糖化終產(chǎn)物(AGEs)的受體之一Galectin-3。已有研究觀察到不同劑量的黃芪甲苷對C57BL/6大鼠的保護(hù)作用,即黃芪甲苷降低了大鼠體內(nèi)Galectin-3的mRNA和蛋白表達(dá)水平,因此,黃芪甲苷可能通過抑制腎臟皮層Galectin-3的表達(dá),從而影響AGEs的產(chǎn)生[11]。蛋白激酶C(PKC)是DN發(fā)生、發(fā)展中的一個(gè)重要蛋白,因血糖持續(xù)升高被運(yùn)送到細(xì)胞膜上并被激活。隨后,PKC激活細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子,增強(qiáng)細(xì)胞外基質(zhì)中的相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子。此外,PKC可抑制一氧化氮合成酶的活性,降低一氧化氮水平,引起血管收縮;PKC還會(huì)促進(jìn)血液凝固和血栓形成。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),糖尿病患者的腎皮質(zhì)組織膜中的PKC活性增加[12]。楊麗等[13]指出,DN大鼠尿液、血清和腎皮質(zhì)中8-羥基脫氧鳥苷含量以及血清、腎皮質(zhì)中腎皮質(zhì)丙二醛含量明顯高于健康大鼠;使用黃芪治療后,8-羥基脫氧鳥苷和丙二醛的表達(dá)與DN大鼠相比明顯減少,且存在明顯劑量效應(yīng)關(guān)系,表明黃芪具有很強(qiáng)的抗氧化作用,能有效改善參與DN損傷的氧化作用。研究結(jié)果表明,在DN的過程中,足細(xì)胞的數(shù)量和密度下降,足細(xì)胞裂隙隔膜關(guān)鍵蛋白(nepherin和podocin)表達(dá)異常,足細(xì)胞跨膜蛋白下調(diào),足細(xì)胞的喪失或融合以及腎小球基底膜的裸露,導(dǎo)致腎小球?yàn)V過屏障受到損害[14]。當(dāng)腎小球基底膜黏附在包壁上,就會(huì)發(fā)生腎小球硬化。王軍等[15]觀察到由黃芪等組成的配方能夠促進(jìn)podocin的合成,從而減少足細(xì)胞的損傷,維持足細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的完整性。研究結(jié)果表明,以黃芪-丹參為主的復(fù)方制劑可以通過多成分-多靶點(diǎn)-多通路的作用機(jī)制治療DN,根據(jù)篩選軟件發(fā)現(xiàn)有效成分>80種,有效靶點(diǎn)>800個(gè),包括信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3等多個(gè)因子以及缺氧誘導(dǎo)因子-1等信號通路均發(fā)揮著重要作用[16]。提示含有黃芪和丹參等成分的芪地固腎方可能在治療DN方面值得廣泛應(yīng)用。河南省中醫(yī)院孫彬教授提出,蛋白尿的致病機(jī)制主要是腎氣虧虛,封藏失司,固攝無權(quán),因此,治療應(yīng)從腎論治,收斂固澀,其認(rèn)為金櫻子-芡實(shí)、黃芪-黨參和山藥-山茱萸等治療腎性蛋白尿具有良好的臨床效果[17]。孫新宇等[18]研究發(fā)現(xiàn),由黃芪、丹參和白花蛇舌草等組成的復(fù)方制劑可明顯降低早期糖尿病患者血中核因子κB、24 h尿蛋白定量以及糖化血紅蛋白等指標(biāo)水平。進(jìn)一步提示,芪地固腎方可能具有改善DN相關(guān)臨床癥狀、改善腎功能進(jìn)行性下降等功效。

蛋白尿是診斷與評估腎臟病療效的一項(xiàng)重要指標(biāo),亦是腎臟疾病進(jìn)展過程中的臨床表現(xiàn)之一。中醫(yī)文獻(xiàn)中未明確記載蛋白尿,根據(jù)其表現(xiàn)多歸屬于尿濁、水腫和虛勞等范疇。腎為先天之本,脾為后天之本,脾胃受納腐熟水谷,需借助腎陽溫煦;腎中所藏精氣則有賴于脾胃精微物質(zhì)的化生,故二者相互滋生,關(guān)系密切?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中記載,“腎者,主蟄,封藏之本,精之處也”“腎受五臟六腑之精而藏之”,是故腎中精氣宜藏不宜泄。脾可上升清氣,下泄?jié)釟?為體內(nèi)氣機(jī)升降之樞紐。DN蛋白尿是由腎失開闔,腎精不固,脾失統(tǒng)攝,氣機(jī)失調(diào)所致,日久影響體內(nèi)氣血津液的運(yùn)行,進(jìn)而引起其他臟腑功能紊亂。痰濁、濕熱、瘀血等為主要致病因素[19-20]。因此,尋找保精補(bǔ)腎的中藥來治療蛋白尿是很有必要的。具有脾腎雙補(bǔ)作用的方劑可以顯著緩解糖尿病腎損害[19]。本研究結(jié)果表明,芪地固腎方能夠通過降低尿β2-微球蛋白、24 h尿蛋白定量、Cr和BUN水平,有效改善患者的臨床癥狀,觀察組患者的療效明顯優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),且輔以芪地固腎方治療的患者不良反應(yīng)無明顯增加。因此,芪地固腎方可作為一種有效的補(bǔ)充治療,在降低蛋白尿和改善癥狀的同時(shí)保護(hù)腎臟功能并延緩DN的進(jìn)展。