王曉乙， 傅德良

復旦大學附屬華山醫(yī)院胰腺外科， 上海 200040

胰腺是僅次于肝臟的人體第二大外分泌器官，兼具有內(nèi)、外分泌兩大功能［1］。胰腺的內(nèi)分泌功能表現(xiàn)為通過胰島內(nèi)的A 細胞、B 細胞、D 細胞和PP 細胞發(fā)揮調(diào)節(jié)糖代謝的作用［2］；胰腺的外分泌功能表現(xiàn)為由胰酶介導的消化功能。胰腺的外分泌部占胰腺的80%～85%，由腺泡、導管和間質(zhì)3 個部分組成，其中腺泡是合成、儲存和分泌胰酶的部位，導管的主要功能是分泌水和電解質(zhì)，也是輸送胰液的通道。胰腺分泌人體所需90%以上的消化酶和100%的脂肪酶，因此胰腺外分泌功能不全（pancreatic exocrine insufficiency，PEI）是胰腺疾病相關(guān)消化不良的主要原因［3-4］。

1 PEI相關(guān)消化不良的病因

1.1 PEI與消化不良 消化不良是指一組表現(xiàn)為上腹部疼痛或燒灼感、餐后上腹飽脹和早飽感的綜合征，可伴食欲不振、噯氣、惡心或嘔吐等。消化不良經(jīng)常被臨床醫(yī)師和患者自身忽略，全球范圍內(nèi)未被臨床診斷的消化不良患者約占20.8%（95%CI：17.8%～23.9%）［5］。

正常的消化需要經(jīng)過完整的物理性消化和由消化酶介導的化學性消化，因此消化不良從病因上被分為器質(zhì)性（機械性）消化不良和功能性（化學性）消化不良［6］。消化不良癥狀的產(chǎn)生與胃腸疾病有關(guān)，也可由胰、膽、肝臟疾病等引起。PEI是指由于各種原因引起的胰酶分泌量絕對下降，或胰酶激活環(huán)境改變造成胰酶不完全激活而導致胰酶相對不足，進而引起消化系統(tǒng)異常的疾?。?］。各種胰腺疾病均可引起PEI，是導致化學性消化不良的主要原因。

1.2 PEI的病理生理機制及發(fā)生率

任何胰腺疾病以及對胰腺疾病的治療干預均可能導致胰酶絕對分泌量下降或是胰酶分泌不同步，常見于胰腺實質(zhì)細胞損傷（慢性胰腺炎）、胰管阻塞（胰腺、十二指腸腫瘤）、胰腺分泌刺激降低（乳糜瀉/麩質(zhì)過敏）［8］以及胃腸道pH值改變導致胰酶不完全激活/失活（胰腺術(shù)后）［9-10］。臨床上，PEI的發(fā)病機制可能由以上一種或多種因素造成。

1.2.1 慢性胰腺炎 慢性胰腺炎是PEI的主要病因，其病理改變?yōu)橐认賹嵸|(zhì)腺泡發(fā)生不可逆損傷。據(jù)統(tǒng)計［7］，慢性胰腺炎患者確診時的PEI發(fā)病率約為36%，5年后約為60%；晚期患者PEI發(fā)生率為100%。

1.2.2 急性胰腺炎 急性胰腺炎發(fā)生水腫滲出時，可見胰酶分泌量下降合并有組織水腫造成的胰管堵塞。重癥壞死性胰腺炎伴有大面積胰腺組織壞死，可能造成胰腺功能永久性損傷，進而導致不可逆的PEI［11］。

1.2.3 胰腺腫瘤及胰腺術(shù)后狀態(tài) 無論良、惡性胰腺腫瘤均可能導致PEI，其機制在于胰腺腫瘤占位效應引起的胰腺分泌量減少以及腫瘤阻塞胰管引起的胰酶流出梗阻；胰腺惡性腫瘤還可能合并慢性胰腺炎，進一步影響胰腺實質(zhì)功能。臨床上，胰頭腫瘤確診時的PEI 發(fā)病率約為66%，2 個月后超過90%［3，12］。PEI 為胰腺腫瘤術(shù)后的常見并發(fā)癥，其發(fā)生率與腫瘤良惡性和手術(shù)方式相關(guān)，發(fā)病原因在于胰腺體積減小，胰酶分泌量下降；消化道重建后，胃腸道pH 值下降導致胰酶激活不同步/不完全激活。因此，術(shù)后剩余胰腺體積大，殘余胰腺功能好，則PEI 發(fā)病率低。PEI發(fā)生率在全胰切除術(shù)后為100%，胰十二指腸切除術(shù)后為73%，胰體尾切除術(shù)后為10%～42%，胰腺中段切除術(shù)后為10%［13-14］。

1.2.4 糖尿病 糖尿病與胰腺內(nèi)外分泌功能在解剖和生理上相互關(guān)聯(lián)、影響。糖尿病患者可見胰腺形態(tài)、組織學和功能改變。PEI 發(fā)生率在1 型糖尿病患者中約為40%，在2型糖尿病患者中約為27%。我國成年人總糖尿病患病率和糖尿病前期患病率分別為9.7%和15.5%，糖尿病相關(guān)PEI患者超過1 000萬，但糖尿病相關(guān)PEI引起的消化不良在臨床上卻極易被忽視［4，15］。

1.3 PEI的臨床表現(xiàn)及危害 PEI的臨床表現(xiàn)主要由碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂肪三大營養(yǎng)物質(zhì)的不完全消化吸收所引發(fā)：碳水化合物不完全消化，食物殘渣被胃腸道內(nèi)細菌分解，產(chǎn)生過多腸道氣體，造成腹脹（92.7%）、腹痛（71.7%）、脹氣（91.1%）；蛋白質(zhì)與脂肪不完全消化可導致脂肪瀉（52.4%）。消化不良可導致營養(yǎng)不良、體質(zhì)量下降、脂溶性維生素吸收障礙并缺乏等嚴重臨床后果，易增加圍手術(shù)期并發(fā)癥風險，降低患者生活質(zhì)量，降低惡性腫瘤患者的治療耐受性，最終影響患者生存期［7，16-20］（圖1）。

圖1 PEI的臨床危害Figure 1 Clinical outcome of PEI

2 PEI的診斷

臨床上，胰腺相關(guān)疾病引發(fā)的消化不良大多存在PEI。相反的，胰腺具有代償功能，僅有部分PEI 患者可見明顯的消化不良癥狀。早期PEI 可無任何臨床表現(xiàn)，當胰腺分泌脂肪酶降至正常水平的10%以下時才出現(xiàn)脂肪瀉［4］。因此，不能將臨床癥狀（如脂肪瀉）作為PEI的診斷依據(jù)。

目前，診斷PEI 的實驗室檢查主要為胰腺外分泌功能檢測，以明確是否存在胰液分泌量減少。胰腺外分泌功能測定包括直接檢測和間接檢測。直接檢測為膽囊收縮素激發(fā)試驗，需行內(nèi)鏡逆行胰膽管造影，直接收集胰管中的胰液，操作復雜且有創(chuàng)，目前已基本不在臨床使用［21］。超聲內(nèi)鏡檢查可一定程度上提供形態(tài)學判斷依據(jù)［22］。間接檢測主要包括脂肪吸收系數(shù)（coefficient of fat absorption，CFA）測定、糞彈性蛋白酶檢測和13C-MTG 呼吸試驗，前者同樣也是診斷脂肪消化不良的“金標準”。CFA檢測要求患者在5天內(nèi)嚴格控制飲食（每天進食含100 g脂肪的飲食），在最后3天收集排泄的所有糞便，并在72 h 糞便脂肪定量分析的基礎(chǔ)上計算出CFA。年齡>6個月的患者，排泄脂肪>攝入脂肪的7%即為陽性。但該方法受限于患者依從性因素，較難實施［7］；糞彈性蛋白酶檢測較為簡便，僅需1次大便樣本，正常值為>200 μg/g［23］；13C-MTG呼吸試驗無須糞便標本，檢測方法是將250 mg 的13C-MTG 摻入含有16 g 脂肪的固態(tài)試驗餐中，受試者服下后脂肪由胰酶水解，釋放出13C 標記的底物，經(jīng)肝代謝釋放出13CO2并隨呼出氣排出體外，收集并分析呼氣樣本，重收集率<29%表示存在脂肪消化不良，該方法在慢性胰腺炎中檢測脂肪消化不良的敏感度和特異度均>90%［7，24-25］。然而，13C-MTG 呼吸試驗目前僅在少數(shù)實驗室開展。

臨床上更常用的診斷指標為反映營養(yǎng)狀態(tài)的血生化指標，如血清白蛋白、總蛋白、微量元素等。此外，胰酶替代治療（pancreatic enzyme replacement therapy，PERT）有效即可證實PEI相關(guān)消化不良的存在［4］。

3 胰腺相關(guān)消化不良的治療

對于胰腺疾病引起的消化不良，首要治療原則為祛除病因。對于急性胰腺炎，應積極控制炎癥，盡可能減少胰腺組織壞死面積；對于慢性胰腺炎，雖然胰腺實質(zhì)已存在不可逆的病理變化，但仍需積極去除高危因素（如長期飲酒），以延緩疾病進程。對于已明確存在PEI 的患者，尤其是胰腺術(shù)后PEI 患者，PERT 是首選治療方法。

PERT 的原則為早期、及時、長期、足量［25］。治療時機為確診或懷疑PEI 時即開始治療通過在進食時補充胰酶，幫助營養(yǎng)物質(zhì)消化，以改善患者消化道癥狀、提高生活質(zhì)量、糾正營養(yǎng)不良。為提高胰酶的效價，必須隨餐服用，使胰酶與食糜充分混合。各大指南［4，23，25］的推薦劑量略有差別，原則上推薦的起始劑量為25 000～40 000 PhU 脂肪酶/正餐，且可以根據(jù)實際情況逐漸加量，最大劑量為75 000～120 000 PhU脂肪酶/正餐。胰酶攝入量不足可導致癥狀持續(xù)存在，使患者依從性降低。足量、長期PERT 不僅可以改善癥狀，提高患者生活質(zhì)量［26］，還能夠提高胰腺癌患者對標準治療的耐受性，延長總生存期［24］。

既往觀念認為PEI 患者需要限制脂肪的攝入，但考慮到胰腺具有代償功能，通過限制飲食改善脂肪瀉可能會掩蓋營養(yǎng)不良的存在，當前的認識正逐步轉(zhuǎn)變?yōu)椴幌拗骑嬍巢⒆懔垦a充胰酶。對于消化道重建后胃腸道pH 下降的患者，可應用胰酶聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑，以提高胰酶的效用［7］。

4 小結(jié)

目前，聚焦于胰腺疾病相關(guān)消化不良的學術(shù)討論尚少，《臨床肝膽病雜志》2024 年第12 期“胰腺病相關(guān)消化不良診治”重點號專刊將著眼于慢性胰腺炎、胰腺腫瘤、胰腺術(shù)后相關(guān)消化不良的診斷和治療等方面開展深入總結(jié)及闡述，以期進一步加強對胰腺疾病相關(guān)消化不良的認識，提升其臨床診斷和治療率。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：王曉乙負責查閱文獻，撰寫論文；傅德良負責擬定文章思路，修改并最終定稿。