陸 明,胡孔旺,涂從銀

（1. 中國科學技術(shù)大學附屬第一醫(yī)院西區(qū)普外科，安徽 合肥 230031；2. 安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院普外科，安徽 合肥 230022）

肝癌是臨床上常見的惡性腫瘤，2020 年全球新發(fā)肝癌患者約91 萬例，死亡約83 萬例，分別占惡性腫瘤的第六位和第三位，其中肝細胞癌占肝原發(fā)腫瘤的70%～80%[1-2]。目前肝切除術(shù)仍然是治療原發(fā)性肝細胞癌的首選方法，但由于術(shù)后的高復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥發(fā)生率，患者的預(yù)后仍不理想[3]。因此，尋找影響患者術(shù)后預(yù)后的因素具有重要的臨床意義。近年來，營養(yǎng)和炎癥指標對肝細胞癌患者預(yù)后的影響受到廣泛關(guān)注[4-5]。炎癥產(chǎn)生的活性氧及活性氮等物質(zhì)可破壞DNA 大分子、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)等結(jié)構(gòu)，導致其功能障礙，從而發(fā)揮致癌作用[6]。而營養(yǎng)不良不僅會損害免疫系統(tǒng)，抑制細胞介導的免疫功能，導致防疫功能的減弱及喪失，增加癌癥復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的可能性，還會顯著增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率[7-8]。預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index，PNI)、控制營養(yǎng)狀態(tài)評分(controlling nutritional status，CONUT)、那不勒斯預(yù)后評分(Naples prognostic score，NPS)是臨床常用的3 種營養(yǎng)評分系統(tǒng)，目前這3 種營養(yǎng)評分系統(tǒng)與肝細胞癌切除術(shù)患者生存預(yù)后之間的關(guān)系尚未明確。因此，本研究擬探討術(shù)前PNI、CONUT、NPS 與肝細胞癌切除術(shù)患者臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系，以及這3 種營養(yǎng)評分系統(tǒng)對肝細胞癌切除術(shù)患者預(yù)后的預(yù)測能力。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2016 年1 月至2019 年12 月于中國科學技術(shù)大學附屬第一醫(yī)院行肝細胞癌根治性切除術(shù)的122例肝細胞癌患者為研究對象。納入標準：①行肝細胞癌根治性切除術(shù)；②術(shù)后經(jīng)病理證實為肝細胞癌；③隨訪資料及病理資料完整。排除標準：①合并其他原發(fā)腫瘤；②死亡原因與原發(fā)腫瘤無關(guān)。

1.2 方法

收集患者一般資料，包括：年齡、性別、BMI、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、微血管侵犯(microvascular invasion,MVI)、術(shù)后住院時間、術(shù)后并發(fā)癥等臨床資料。根據(jù)術(shù)前1 周內(nèi)的血清白蛋白、血紅蛋白、膽固醇、外周血淋巴細胞計數(shù)、單核細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、甲胎蛋白水平計算PNI、CONUT 及NPS，PNI=血清白蛋白值(g/L)+5×外周血淋巴細胞總數(shù)(×109/L)，CONUT 及NPS評分為各項分值之和，評分標準見表1、2。

表1 CONUT評分標準

表2 NPS評分標準

采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線計算約登指數(shù)，約登指數(shù)=敏感度+特異度-1，約登指數(shù)最大時對應(yīng)的PNI、CONUT、NPS 值為最佳截斷值。本研究應(yīng)用生存結(jié)局作為終點繪制ROC曲線，所對應(yīng)PNI、CONUT、NPS 的最佳截斷值分別為50.775、2.500、2.500，根據(jù)結(jié)果將患者分為高PNI 組（≥51）及低PNI 組（＜51）、高CONUT 組（≥3）及低CONUT 組（＜3）、高NPS組（≥3）及低NPS組（＜3）。

1.3 統(tǒng)計學分析

應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；Kaplan-Meier曲線評估患者生存率，行l(wèi)og-rank檢驗。用Cox比例風險模型進行單因素和多因素分析。繪制ROC曲線并計算曲線下面積(area under the curve，AUC)以評估不同營養(yǎng)評分系統(tǒng)的預(yù)測能力。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)前PNI、CONUT、NPS 與肝細胞癌患者臨床病理特征的關(guān)系

術(shù)前PNI 與腫瘤分化程度、MVI、肝硬化、術(shù)前血紅蛋白水平有關(guān)（P＜0.05）；術(shù)前CONUT 與腫瘤分化程度、肝硬化、術(shù)前血紅蛋白水平有關(guān)（P＜0.05）；術(shù)前NPS 與肝硬化、術(shù)前血紅蛋白水平有關(guān)（P＜0.05）。低PNI 組、高CONUT 組、高NPS 組分別較高PNI 組、低CONUT組、低NPS組術(shù)后住院時間更長、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率更高，差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 術(shù)前PNI、CONUT、NPS與肝細胞癌患者臨床病理特征的關(guān)系

2.2 不同營養(yǎng)評分系統(tǒng)的預(yù)測效能評估

計算不同營養(yǎng)評分系統(tǒng)預(yù)測總體生存的AUC，結(jié)果顯示，PNI、CONUT、NPS 的AUC分別為0.718(95%CI： 0.626～0.811，P＜0.001)、 0.707(95%CI：0.615～0.800，P＜0.001)、0.722(95%CI：0.631～0.813，P＜0.001)，提示NPS 評分系統(tǒng)在肝細胞癌患者術(shù)后生存的預(yù)測效能方面優(yōu)于PNI、CONUT，見圖1。

圖1 術(shù)前PNI、NPS、CONUT 預(yù)測肝細胞癌切除術(shù)后患者總體生存的ROC曲線

2.3 不同術(shù)前PNI、CONUT和NPS的肝細胞癌患者的術(shù)后生存情況

患者術(shù)后隨訪時間為9～73 個月，中位隨訪時間36.5個月。其中，低PNI組、高PNI組患者中位總生存期(overall survival，OS）分別為36個月、65個月，高PNI組患者的生存率明顯高于低PNI組（χ2=13.403，P＜0.001）；低CONUT 組、高CONUT 組患者中位OS 分別為66 個月、35 個月，低CONUT 組患者的生存率明顯高于高CONUT 組（χ2=14.550，P＜0.001）；低NPS 組、高NPS 組患者中位OS分別為65個月、34個月，低NPS組患者的生存率明顯高于高NPS 組（χ2=16.694，P＜0.001），見圖2。

圖2 PNI、CONUT、NPS分組與肝細胞癌患者預(yù)后的Kaplan-Meier生存曲線

2.4 影響生存時間的獨立危險因素

將總生存率進行單因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤分化程度、腫瘤大小、MVI、腫瘤數(shù)目、肝硬化、甲胎蛋白及術(shù)前PNI、CONUT、NPS 與肝細胞癌患者的預(yù)后相關(guān)（P＜0.05）；多因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤分化程度、腫瘤大小、MVI、腫瘤數(shù)目、甲胎蛋白、術(shù)前NPS是影響肝細胞癌患者預(yù)后的獨立危險因素（P＜0.05），見表4。

表4 影響肝細胞癌預(yù)后的單因素及多因素分析

3 討論

越來越多的證據(jù)表明，惡性腫瘤的進展不僅與腫瘤自身狀態(tài)有關(guān)，也受宿主營養(yǎng)、炎癥和免疫狀態(tài)等的影響[9-10]。PNI評估內(nèi)容包含血清白蛋白和淋巴細胞數(shù)，最早用于評估胃腸道腫瘤患者的營養(yǎng)和免疫狀態(tài)，是一種簡單且實用的反映機體全身炎癥反應(yīng)的指標[11]。CONUT 評估內(nèi)容包含血清白蛋白、淋巴細胞數(shù)和總膽固醇，相比PNI，增加了總膽固醇成分。膽固醇作為細胞膜的重要組成部分，不僅反映了熱量的攝入情況，而且也參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和免疫應(yīng)答等相關(guān)過程[12-13]。NPS是一個新的評分系統(tǒng)，評估內(nèi)容包括血清白蛋白、總膽固醇、中性粒細胞/淋巴細胞比值、淋巴細胞/單核細胞比值，相比PNI 和CONUT 更加全面地反映了患者的營養(yǎng)和免疫應(yīng)答狀況。

本研究探討了術(shù)前PNI、CONUT、NPS 預(yù)測肝細胞癌患者術(shù)后預(yù)后的價值，結(jié)果顯示，術(shù)前PNI、CONUT、NPS 均與術(shù)后住院時間及并發(fā)癥密切相關(guān)；術(shù)前營養(yǎng)狀況越好，術(shù)后住院時間越短，且并發(fā)癥發(fā)生率越低；術(shù)前PNI、CONUT、NPS 均為肝細胞癌患者OS 的影響因素。既往Saito 等[14]研究得出，高PNI 組肝細胞癌患者的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況及術(shù)后恢復(fù)情況均優(yōu)于低PNI 組。Wang 等[5]通過大樣本系統(tǒng)薈萃分析研究發(fā)現(xiàn)，CONUT 高的患者術(shù)前免疫功能（CD3+CD4+、CD3+CD8+、IgG 和IgM）明顯較CONUT 低的患者更差，總并發(fā)癥發(fā)生率也顯著更高，住院時間顯著更長。NPS是目前新提出的評分系統(tǒng)，多項研究表明其在食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌等消化道腫瘤的短期及長期預(yù)后的預(yù)測中有著重要的意義，但關(guān)于其對肝細胞癌切除術(shù)患者預(yù)后的影響研究較少[15-18]。因此，在臨床中，對于術(shù)前低PNI、高CONUT 和高NPS 患者，需要更加關(guān)注營養(yǎng)狀況的改善，術(shù)后早期需要更仔細的護理及治療，以降低并發(fā)癥風險及縮短術(shù)后住院時間。

本研究結(jié)果顯示，術(shù)前NPS 是影響肝細胞癌患者術(shù)后預(yù)后的獨立危險因素，且NPS 的AUC較PNI、CONUT 更高，提示NPS在肝細胞癌患者術(shù)后生存的預(yù)測效能方面優(yōu)于PNI、CONUT。NPS 包含了較PNI 和CONUT 更全面的營養(yǎng)和炎癥指標，其中血清白蛋白和總膽固醇都是反映人體營養(yǎng)狀況的重要指標[19]，與營養(yǎng)不良的程度密切相關(guān)。白蛋白不僅是營養(yǎng)指標，也是全身炎癥的參數(shù)[20]，術(shù)前白蛋白水平降低提示患者預(yù)后較差。膽固醇在膜流動性和蛋白質(zhì)活性方面發(fā)揮著重要的作用，低膽固醇水平在很大程度上削弱了細胞膜的流動性，并損害細胞表面受體傳遞跨膜信號的能力[21]，與癌癥的發(fā)生和發(fā)展有潛在的關(guān)系[22]，因此膽固醇水平下降可能提示患者預(yù)后不佳。癌癥在發(fā)生、發(fā)展過程中會觸發(fā)局部炎癥反應(yīng)，釋放促炎細胞因子，導致炎癥微環(huán)境形成，腫瘤細胞通常會通過削弱抗原呈遞作用，釋放免疫抑制因子，誘導免疫耐受以及募集有腫瘤支持的免疫細胞來誘導免疫抑制微環(huán)境的形成，而中性粒細胞能通過抑制淋巴細胞介導的細胞溶解作用，促進腫瘤血管的生成并創(chuàng)造適合腫瘤生存的微環(huán)境[23]。淋巴細胞可以通過分泌一系列細胞因子進行癌癥的免疫監(jiān)測，進而抑制腫瘤的生長，故淋巴細胞在腫瘤免疫微環(huán)境中對腫瘤細胞的生長具有調(diào)節(jié)作用；但在癌癥患者中，促炎細胞因子的釋放會引起淋巴細胞減少，故不能產(chǎn)生足夠的免疫應(yīng)答反應(yīng)[24]。研究發(fā)現(xiàn)，血液中的單核細胞可以在癌組織中募集，并有可能分化為腫瘤相關(guān)巨噬細胞，而腫瘤相關(guān)巨噬細胞是維持腫瘤微環(huán)境、促進癌細胞增殖及遠處轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素[25]。因此，外周血單核細胞的增加可能代表了癌癥高負荷狀態(tài)。

綜上，營養(yǎng)不良會延長住院時間，增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，加速腫瘤進展，縮短生存時間。術(shù)前NPS與肝細胞癌切除術(shù)患者的預(yù)后密切相關(guān)，是評估患者預(yù)后的潛在指標。因此，肝細胞癌患者術(shù)前應(yīng)接受營養(yǎng)篩查，評估營養(yǎng)不良風險，制定最合理的營養(yǎng)干預(yù)手段。