王沁，王曉倩，馬丹妍，樓雪勇

金華市中心醫(yī)院內分泌代謝科，浙江金華 321000

低鉀血癥是內分泌代謝疾病中較為常見的病理狀態(tài)，病因復雜，其中藥源性低鉀血癥逐漸被重視，尤其是甘草及其制劑誘發(fā)的低鉀血癥，又稱為獲得性表觀鹽皮質激素過多（apparent mineralocorticoid excess，AME）。為提高對甘草制劑相關低鉀血癥的認識，本研究對金華市中心醫(yī)院2021年6月至2022年10月急診收治的12 例甘草制劑致低鉀血癥患者的臨床特征和危險因素進行回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2021年6月至2022年10月金華市中心醫(yī)院急診收治的內分泌代謝科甘草制劑相關低鉀血癥患者12 例。納入標準：①血鉀低于3.5mmol/L；②年齡≥18 歲；③既往無低鉀血癥病史；④發(fā)病前有甘草制劑用藥史。排除標準：其他原因導致的低鉀血癥。低鉀血癥程度劃分：輕度（血鉀3.0～3.5mmol/L）；中度（血鉀2.5～3.0mmol/L）；重度（血鉀<2.5mmol/L）。12 例患者中男女各6 例，平均年齡（63.80±15.17）歲，年齡>60 歲者7 例，合并便秘7 例，合并高血壓病9 例，合并2 型糖尿病3 例。服用復方甘草酸苷片7 例，復方甘草片3 例，含有甘草成分的中藥2例。治療的原發(fā)疾病包括9 例肝病（藥物性肝病4例、自身免疫性肝炎2 例、肝癌1 例及不明原因肝損傷2 例），1 例濕疹，1 例慢性支氣管炎和1 例慢性胃炎。12 例患者中，4 例中度低鉀血癥，8 例重度低鉀血癥。甘草制劑服用時間超過30d 8 例，最短11d，最長360d，見表1。本研究經金華市中心醫(yī)院倫理委員會批準[倫理審批號：（2022）倫審第（362）號]，患者均簽署知情同意書。

表1 患者的一般資料及用藥情況

1.2 方法

回顧性分析12 例患者的臨床癥狀、實驗室檢查結果、甘草制劑使用情況、治療和預后等資料，了解甘草制劑致低鉀血癥患者的臨床特征，分析甘草制劑導致低鉀血癥的可能危險因素。

1.3 觀察指標

記錄患者的臨床癥狀、血壓、檢驗和檢查結果（包括血鉀、白蛋白、乳酸脫氫酶、肌酸激酶、紅細胞分布寬度、血脂、立位醛固酮及腎素濃度、血氣酸堿度、離子鈣濃度、尿鉀、24h 尿鉀、尿鉀尿肌酐比值、骨密度和腎上腺CT）、甘草制劑種類和劑量、治療方案及血鉀恢復時間。本研究定義60 周歲以上患者為老年患者；定義血鉀恢復時間為停用甘草制劑至血鉀恢復正常的時間間隔；便秘符合《慢性便秘基層診療指南（2019年）》診斷標準[1]；高血壓符合《中國高血壓防治指南2018年修訂版》診斷標準[2]；2 型糖尿病符合《中國2 型糖尿病防治指南（2020年版）》診斷標準[3]。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計學軟件對數據進行處理分析，符合正態(tài)分布的計量資料采用均數±標準差（±s）表示，不符合正態(tài)分布的以中位數（四分位數間距）[M（Q1，Q3）]表示，計數資料以例數（百分率）[n（%）]表示。

2 結果

2.1 臨床特征

患者常見首發(fā)癥狀：乏力或四肢無力12 例（100%），納差或腹脹6 例（50%），頭暈5 例（41.2%），心悸2 例（16.7%），雙下肢水腫1 例（8.3%）。9 例有高血壓病病史，其中7 例患者入院時血壓明顯升高。3 例無高血壓病病史的患者入院時血壓均明顯升高，見表2。

表2 患者的臨床特征

2.2 實驗室檢查結果

患者平均血鉀為（2.25±0.35）mmol/L，尿鉀為（35.97±16.86）mmol/L，24h 尿鉀為（59.65±40.74）mmol，尿鉀與尿肌酐比值（8.96±5.13）。12 例患者立位醛固酮、腎素濃度均低于正常范圍。9 例患者合并堿中毒及剩余堿升高，見表3。

表3 患者的實驗室檢查結果

12 例患者中，9 例出現低白蛋白血癥；9 例離子鈣降低；8 例乳酸脫氫酶升高；6 例肌酸激酶升高；5 例紅細胞分布寬度升高；6 例血脂代謝異常，其中1 例患者表現為低密度脂蛋白升高，2 例為三酰甘油升高合并高密度脂蛋白降低，3 例為高密度脂蛋白降低。所有患者腎上腺CT 未見異常。

2.3 治療及預后

12 例患者均予口服及靜脈補鉀治療，其中4 例患者加用螺內酯口服。停用甘草后，血鉀恢復時間最短為4d，最長為17d，見表1。

2.4 重度低鉀血癥

8 例重度低鉀血癥患者中男性6 例，甘草制劑使用中位時間30（15，180）d，肌酸激酶中位水平423.50（86.00，14 913.00）U/L，三酰甘油中位水平為1.30（0.62，4.68）mmol/L；合并低鈣血癥7 例，接受螺內酯治療3 例。4 例中度低鉀血癥患者均為女性，甘草制劑使用中位時間24.5（11，360）d，肌酸激酶中位水平137.75（52.00，392.50）U/L，三酰甘油中位水平1.25（0.75，1.49）mmol/L；合并低鈣血癥2例，接受螺內酯治療1 例。

3 討論

甘草及其制劑中的甘草酸成分具有護肝、祛痰、抗炎、抗過敏及免疫調節(jié)的作用，臨床應用廣泛。然而，長期口服甘草制劑的患者可能出現一些不良反應。1968年，Conn 等[4]首次報道1 例甘草制劑誘發(fā)高血壓、低血鉀、低醛固酮及低腎素的患者。甘草酸是甘草屬植物光果甘草的衍生物，人體攝入后代謝為甘草次酸（glycyrrhetinic acid，GA）。GA 是2 型11-β 羥類固醇脫氫酶（type 2 11β-hydroxysteroid dehydrogenase，11-βHSD2）的競爭性抑制劑[5-6]。11-βHSD2在腎小管上皮細胞中將活性皮質醇轉化為非活性皮質酮，從而抑制皮質醇生物活性。而GA 對11-βHSD2的抑制作用使大量皮質醇與鹽皮質激素受體結合，導致鈉潴留、鉀消耗和高血壓[7-8]。

本研究中，服用甘草制劑治療的原發(fā)疾病包括肝病、濕疹、慢性支氣管炎及慢性胃炎，以肝病（9/12）多見；所有患者出現低鉀血癥，中度（4/12）或重度（8/12）；臨床表現均有乏力，可伴納差、腹脹、頭暈、心悸和雙下肢水腫。檢驗結果提示低鉀血癥、尿鉀排出增多及低醛固酮低腎素濃度；患者易合并低白蛋白血癥、低鈣血癥、乳酸脫氫酶或肌酸激酶升高和血脂異常。停用甘草制劑、給予補鉀治療是甘草相關低鉀血癥的主要治療方案，本研究中4 例患者加用螺內酯。

年齡（>60 歲）和用藥時間（>30d）是甘草制劑誘導AME 的危險因素[9]。本研究中，7 例患者年齡60 歲以上，其中2 例患者年齡>80 歲，老年重度低鉀血癥患者占62.5%（5/8），中度低鉀血癥占50%（2/4），提示老年患者更易出現甘草相關低鉀血癥，且程度更重，可歸因于11-βHSD2 活性隨年齡增加而降低[10]。此外，對2004—2020年國家藥品不良反應監(jiān)測數據庫收集的資料進行回顧性分析，發(fā)現長時間用藥是甘草相關低鉀血癥的影響因素，在口服制劑用藥時間超過30d 發(fā)生不良反應的患者中，甘草相關低鉀血癥發(fā)生率高達21.79%[11]。本研究中甘草制劑使用時間超過30d 的患者有8 例，最長為360d，用藥時間超過 30d 的患者重度低鉀血癥占75%（6/8），中度低鉀血癥占50%（2/4），提示長時間用藥患者可能更易出現甘草相關低鉀血癥，且程度更重，與上述文獻報道一致。

GA 除抑制11-βHSD2 外，還通過降低一氧化氮生物利用度和增加血管內皮素水平介導血壓增高[12]。本研究中75%（9/12）的患者有高血壓病史，表明血壓升高不僅是甘草制劑的不良反應之一，也與甘草誘導的低鉀血癥相關。Sigurjonsdottir 等[13]發(fā)現在連續(xù)攝入甘草制劑4 周后，原發(fā)性高血壓患者的收縮壓及舒張壓增幅均顯著高于血壓正常的受試者，提示高血壓患者更易出現甘草誘導的不良反應。

便秘是甘草制劑誘導AME 的危險因素之一[14]。甘草酸進入腸道后被細菌β-葡萄糖醛酸酶水解為GA 并進入血液循環(huán)，GA 在肝臟中轉化為3-單葡糖醛酸甘草次酸（3-monoglucuronyl glycyrrhetinic acid，3MGA）并經膽汁排泄，腸道中的3MGA 也可被細菌水解為GA，進入肝腸循環(huán)[14-15]。腸道細菌水解甘草酸的程度取決于后者通過腸道的速度，甘草酸在腸道停留的時間越長，被水解的程度越高，導致血液GA 濃度越高，患者更易出現甘草相關不良反應[16]。本研究顯示，合并便秘的患者達58.3%（7/12），提示便秘與甘草相關低鉀血癥相關。

本研究中較常見的低白蛋白血癥、紅細胞分布寬度升高、血脂異常和2 型糖尿病均可能增加甘草致低鉀血癥的風險。日本筑波大學醫(yī)院回顧性分析389 例接受抑肝散（含1.5g 甘草）治療的患者，結果顯示低白蛋白血癥患者出現低鉀血癥的概率比白蛋白水平正常的患者高2.15 倍，提示低白蛋白血癥可能是甘草制劑誘導低鉀血癥的危險因素之一[17]。研究報道糖尿病是甘草制劑致低鉀血癥的獨立危險因素，這可能與糖尿病患者使用胰島素促使細胞外鉀轉移至細胞內并參與糖原合成相關[11]。目前尚無研究闡述紅細胞分布寬度、血脂與甘草制劑誘導低鉀血癥的關系，其機制有待進一步研究。低鉀血癥可能導致肌無力或橫紋肌溶解，細胞外液鉀濃度降低使肌肉局部血管擴張能力喪失、肌肉糖原合成減少及鈉–鉀泵活性降低，導致肌肉缺血壞死[18]。而鈉–鉀泵功能障礙亦導致細胞外鈣轉移至細胞內、腎小管對鈣離子重吸收減少，從而引起低鈣血癥[19]。

本研究首次比較重度低鉀血癥和中度低鉀血癥患者臨床特征的差異。與中度低鉀血癥相比，重度低鉀血癥患者男性比例更高、用藥時間更長、肌酸激酶和三酰甘油水平更高，且合并低鈣血癥及使用醛固酮受體拮抗劑的比例更高。目前，甘草制劑較易獲得且臨床應用廣泛，多數非內分泌科醫(yī)師及患者對其不良反應認識不足。因此，對使用甘草制劑的患者應做好宣教，定期監(jiān)測患者的血電解質及心肌酶譜，警惕不良反應的發(fā)生。

綜上，使用甘草制劑的患者（尤其是老年、用藥時間長、合并高血壓、糖尿病、便秘或低白蛋白血癥）出現乏力或腹脹等不適時，應警惕甘草誘導AME 的可能，盡早監(jiān)測血壓、檢測電解質及心肌酶譜，做到早發(fā)現、早治療，減少中、重度低鉀血癥的發(fā)生。本研究為單中心、小樣本、回顧性研究，存在一定的局限性。目前國內外關于甘草制劑誘導低鉀血癥多為病例報告，本研究旨在通過小規(guī)模病例研究，提供一定的臨床診治經驗。