鄭芳芳， 張 馳， 趙園園， 王夢雷， 王軍升， 朱愛民， 謝曉慧， 陳紅斗

（1.南京鼓樓醫(yī)院集團(tuán)宿遷醫(yī)院，宿遷 223800； 2.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬宿遷醫(yī)院，宿遷 223800）

糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）是2 型糖尿病較為常見的并發(fā)癥及終末期腎臟病的主要原因；貧血是慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）中常見的合并癥[1]。DKD 患者貧血的發(fā)生率高、出現(xiàn)時間早，患病率隨腎功能的進(jìn)展而升高[2]。而非透析CKD 貧血患者病情進(jìn)展較快，更需要及時糾正貧血[3-4]。促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）聯(lián)合鐵劑治療腎性貧血有一定療效，但患者遠(yuǎn)期預(yù)后并未得到明顯改善[5]。羅沙司他是首個在中國上市的脯氨酰羥化酶（PHD）抑制劑，可以穩(wěn)定低氧誘導(dǎo)因子（HIF）亞單位，增強(qiáng)HIF 轉(zhuǎn)錄活性[6]，對治療腎性貧血具有較好療效[7-8]，但目前的研究主要針對透析和非透析患者，對于DKD 貧血患者的單獨(dú)研究未見報道。本研究觀察羅沙司他對非透析DKD 貧血患者在不同腎功能狀態(tài)、不同C 反應(yīng)蛋白（CRP）和不同血糖控制狀態(tài)下的治療效果，為臨床治療方案的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性研究，收集2020 年1 月至2021 年4 月收治于南京鼓樓醫(yī)院集團(tuán)宿遷醫(yī)院的50 例DKD 貧血患者，將使用羅沙司他治療的患者作為觀察組（24 例），使用重組人EPO 治療的患者作為對照組（26 例）。本研究經(jīng)過南京鼓樓醫(yī)院集團(tuán)宿遷醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（PJ 2021-01-007）。

1.1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：1）診斷為DKD 和腎性貧血；2）CKD 3～5 期且未接受透析治療；3）年齡18～80 周歲，男女不限；4）隨訪時間＞30 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）合并心、腦等其他部位慢性疾病、惡性腫瘤或病歷資料不全影響研究結(jié)果者；2）中途更換抗貧血治療方案者；3）不能積極配合醫(yī)護(hù)人員者。

1.1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) DKD 的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：由糖尿病所致的CKD，即在明確糖尿病作為腎損害的病因并排除其他原因引起CKD 的情況下，至少具備下列一項者，可診斷為DKD。1）排除干擾因素情況下，在3～6 個月內(nèi)的3 次檢測中至少2次尿白蛋白/肌酐比（UACR）≥30 mg·g-1或24 h尿白蛋白排泄率（UAER）≥30 mg/24 h。2）估算的腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＜60 mL·min-1持續(xù)3 個月以上。3）腎活檢符合DKD 的病理改變。

腎性貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]：居住于海平面水平地區(qū)的成年人，男性血紅蛋白＜130 g·L-1，非妊娠女性血紅蛋白＜120 g·L-1，妊娠女性血紅蛋白＜110 g·L-1。

1.2 治療方法

1.2.1 觀察組 觀察組患者根據(jù)體質(zhì)量給予羅沙司他［琺博進(jìn)（中國）醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司，規(guī)格50 mg/片、20 mg/片］，每次70 mg（45～60 kg）或100 mg（≥60 kg），并根據(jù)入院時的血紅蛋白、年齡等因素適當(dāng)調(diào)整劑量，口服給藥，每周3 次，隨訪中根據(jù)血紅蛋白變化進(jìn)行調(diào)整。

1.2.2 對照組 對照組患者給予重組人促紅素注射液（上海凱茂生物醫(yī)藥有限公司，規(guī)格4 000 IU/瓶），1 次4 000 IU，1 周3 次，參考血紅蛋白水平及變化趨勢調(diào)整劑量。鐵劑補(bǔ)充使用琥珀酸亞鐵緩釋片（南京金陵制藥廠，規(guī)格0.2 g×24片）0.2 g/次，1 次/d，或琥珀酸亞鐵片（薄膜衣）（南京金陵制藥廠，規(guī)格0.1 g×24 片）0.1 g/次，3次/d。

1.3 資料收集

1）一般臨床資料：性別、年齡、身高、體質(zhì)量、血壓及初次使用羅沙司他、重組人EPO 時間；2）實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)：分別記錄患者使用羅沙司他和重組人EPO 治療前后的血壓、紅細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、血清肌酐、白蛋白、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白及CRP 等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)；3）記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。平均隨訪時間為4 周。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

運(yùn)用SPSS 25.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)，同組治療前后比較采用配對t 檢驗(yàn)；計數(shù)資料以率或構(gòu)成比（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)（不滿足條件時用矯正卡方檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法）。P≤0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較

觀察組和對照組患者年齡、身高、體質(zhì)量、血壓、紅細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、血清肌酐、eGFR、總膽固醇、三酰甘油、CRP 等指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P 均＞0.05），見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者治療前后血紅蛋白變化

觀察組患者基線血紅蛋白為（90.0±9.3）g·L-1，對照組為（88.3±9.9）g·L-1，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.255，P=0.800）。藥物治療4 周后，觀察組患者血紅蛋白為（105.7±5.9）g·L-1，對照組為（97.5±10.3）g·L-1。兩組患者用藥后血紅蛋白均較基線升高，觀察組較基線平均增加（15.7±9.4）g·L-1（t=8.141，P＜0.01），對照組較基線平均增加（9.2±9.4）g·L-1（t=4.979，P＜0.01）。用藥后，觀察組患者血紅蛋白變化值高于對照組（t=2.430，P=0.019），見圖1。

圖1 兩組患者治療前后血紅蛋白變化

2.3 兩組患者治療前后鐵參數(shù)的變化

觀察組患者鐵蛋白較基線值下降（t=5.803，P＜0.05），轉(zhuǎn)鐵蛋白較基線值升高（t=4.968，P＜0.05）。對照組鐵蛋白較基線值下降（t=5.198，P＜0.05），轉(zhuǎn)鐵蛋白與基線值相比無變化（t=0.637，P=0.530）。治療后，觀察組患者轉(zhuǎn)鐵蛋白高于對照組（P＜0.05），見圖2。

圖2 兩組患者治療前后鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白的變化

2.4 不同分期下患者血紅蛋白的變化

2.4.1 不同CKD 分期下血紅蛋白的變化情況觀察組：CKD 3～4 期10 例，CKD 5 期14 例；對照組：CKD 3～4 期11 例，CKD 5 期15 例。經(jīng)過4 周治療后，觀察組和對照組中CKD 3～4 期和CKD 5期患者的血紅蛋白均較基線值升高（P 均＜0.05）；兩組中CKD 3～4 期患者治療前后血紅蛋白變化值均大于CKD 5 期（P 均＜0.05），見圖3。

圖3 不同CKD 分期患者治療前后血紅蛋白變化情況

2.4.2 不同CRP 水平下血紅蛋白變化情況 根據(jù)基線CRP 水平將患者分為CRP＞5 mg·L-1（高CRP）亞組和CRP≤5 mg·L-1（低CRP）亞組。觀察組：低CRP 14 例，高CRP 10 例；對照組：低CRP 11 例，高CRP 15 例。兩組不同CRP 水平患者的血紅蛋白變化值差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P 均＞0.05）。高CRP 組中，觀察組患者血紅蛋白變化值高于對照組（t=2.108，P=0.04）；低CRP 組中，兩組患者血紅蛋白變化值差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=1.778，P=0.08），見圖4。

圖4 不同CRP 水平患者治療前后血紅蛋白變化情況

2.4.3 不同血糖狀態(tài)下血紅蛋白的變化情況 根據(jù)糖化血紅蛋白水平將患者分為糖化血紅蛋白＞7%（高糖化血紅蛋白）亞組和糖化血紅蛋白≤7%（低糖化血紅蛋白）亞組。觀察組：高糖化血紅蛋白7 例，低糖化血紅蛋白17 例；對照組：高糖化血紅蛋白8 例，低糖化血紅蛋白18 例。兩組不同糖化血紅蛋白水平患者的血紅蛋白變化值差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P 均＞0.05）。高糖化血紅蛋白和低糖化血紅蛋白組中，觀察組和對照組患者的血紅蛋白變化值差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P 均＞0.05），見圖5。

圖5 不同糖化血紅蛋白水平患者治療前后血紅蛋白變化情況

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組患者均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，觀察組和對照組患者惡心、血壓升高、疼痛及肝功能異常發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P 均＞0.05），見表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)比較［例（%）］

3 討論

羅沙司他作為一種新型PHD 抑制劑，可用于治療CKD 患者的腎性貧血[11]。臨床試驗(yàn)顯示，羅沙司他組患者血紅蛋白水平較基線水平增加19 g·L-1，在后續(xù)的18 周開放標(biāo)簽治療期間，患者血紅蛋白水平維持穩(wěn)定，且鐵蛋白水平較安慰劑降低[7]。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療4 周后血紅蛋白水平均較基線值升高，且觀察組血紅蛋白變化值高于對照組，與報道[7]結(jié)果一致。兩組患者鐵蛋白均較基線值降低，觀察組患者轉(zhuǎn)鐵蛋白較基線值和對照組升高。鐵蛋白是貯存鐵，反映體內(nèi)貯鐵總量與鐵的營養(yǎng)狀態(tài)，由于血紅蛋白合成會消耗鐵蛋白，因此表現(xiàn)為鐵蛋白下降。轉(zhuǎn)鐵蛋白是血漿中主要的含鐵蛋白質(zhì)，負(fù)責(zé)運(yùn)載由消化管吸收的鐵和由紅細(xì)胞降解釋放的鐵[12]?；颊咧委? 周后轉(zhuǎn)鐵蛋白升高，很可能是羅沙司他治療后穩(wěn)定HIF 水平的直接作用。轉(zhuǎn)鐵蛋白編碼基因是一個已被研究透徹的HIF 靶點(diǎn)，在其5’增強(qiáng)子區(qū)有2 個HIF 結(jié)合位點(diǎn)[13-14]。另外，也可能是由于鐵調(diào)素水平下降，進(jìn)而促進(jìn)腸道對鐵的吸收，并改善巨噬細(xì)胞鐵釋放形成轉(zhuǎn)鐵蛋白[12]。而EPO 僅增加患者的紅細(xì)胞生成素水平，所以對照組患者治療后轉(zhuǎn)鐵蛋白未見明顯變化。

研究中發(fā)現(xiàn)，部分患者對藥物反應(yīng)較差（血紅蛋白增加＜10 g·L-1），因此統(tǒng)計不同CKD 分期和CRP 狀態(tài)下血紅蛋白的改善情況，發(fā)現(xiàn)CKD 3～4 期患者血紅蛋白變化值高于CKD 5 期，說明早期使用羅沙司他可取得更好的治療效果。對CRP 水平較高的患者分別使用兩種藥物，羅沙司他對血紅蛋白的改善優(yōu)于EPO，提示對于CRP較高的患者，使用羅沙司他治療效果更佳。本研究的不足之處在于，只觀察了患者用藥后的首次復(fù)查結(jié)果，對于長期用藥效果及是否會對患者相應(yīng)生化指標(biāo)產(chǎn)生影響需要進(jìn)一步隨訪觀察。