張靖琦，萬永倫，富路

目前，心血管疾病仍是國內(nèi)外患者死亡的最重要原因之一，其中充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）是各種心血管疾病發(fā)展的終末階段，主要由任何原因誘發(fā)的初始心臟損傷引起的心肌結(jié)構(gòu)和功能改變導(dǎo)致［1］，其發(fā)病率較高，患者預(yù)后較差，近期心源性死亡、休克等不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可達(dá)35%左右，已成為嚴(yán)重危害人類生命安全的疾病之一［2］。既往研究顯示，CHF患者多伴有心肌細(xì)胞代謝紊亂，導(dǎo)致心肌能量生成不足，而人為干預(yù)可延緩患者病情進(jìn)展，但既往報(bào)道主要集中在脂肪酸和葡萄糖代謝上，目前對于CHF患者氨基酸代謝變化情況研究甚少［3-4］。支鏈氨基酸（branched chain amino acid，BCAA）代謝主要集中在心肌、神經(jīng)元、腎臟等非肝臟組織。研究表明，CHF發(fā)病過程中BCAA分解代謝過程受損［5］。但目前關(guān)于BACC對CHF患者心功能、主要不良心血管事件（major adverse cardiac events，MACE）關(guān)系的研究報(bào)道鮮見。為此，本研究旨在分析CHF患者BCAA水平及其與心功能、MACE的關(guān)系，以期為CHF的臨床診治提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2020年10月至2022年11月哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的CHF患者144例作為CHF組，其紐約心臟病協(xié)會（New York Heart Association，NYHA）分級［6］：Ⅱ級28例，Ⅲ級72例，Ⅳ級44例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）無甲狀腺疾病、肝炎和腫瘤史；（2）無心房顫動、期前收縮等心律失常的癥狀；（3）非過敏體質(zhì)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并認(rèn)知功能、神經(jīng)功能障礙者；（2）有長期藥物依賴史者；（3）伴有內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、急/慢性感染者；（4）凝血功能較差者。另選取同期于哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院體檢的健康者79例作為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞18歲；（2）無溝通、意識障礙者。本研究經(jīng)哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 臨床資料收集 收集研究對象的性別、年齡、BMI，CHF患者冠心病史、高血壓史、糖尿病史、PCI史及入院時(shí)心率、NYHA分級，CHF患者入院時(shí)、體檢者體檢時(shí)BCAA水平、N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）水平、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF），CHF患者M(jìn)ACE發(fā)生情況。BCAA、NT-proBNP水平檢測方法：抽取受試者晨起空腹外周靜脈血5 ml，置入乙二胺四乙酸抗凝試管，以3 000 r/min離心10 min（離心半徑10 cm），取上清液，采用ELISA檢測BCAA、NT-proBNP水平。LVEF檢測方法：采用美國GE彩色多普勒超聲儀，選擇S4經(jīng)胸探頭，頻率為2～4 MHz，采用標(biāo)準(zhǔn)胸骨旁長軸切面測量室間隔、左心室后壁厚度及左心室舒張末期內(nèi)徑、左心房內(nèi)徑，計(jì)算LVEF。MACE的定義為住院期間患者發(fā)生再發(fā)心絞痛、心肌梗死、急性心力衰竭、心功能惡化、心源性休克與心源性死亡。根據(jù)CHF患者住院期間MACE發(fā)生情況，將其進(jìn)一步分為MACE亞組（n=51）與非MACE亞組（n=93）。

1.3 觀察指標(biāo) （1）比較CHF組和對照組性別、年齡、BMI、BCAA水平、NT-proBNP水平、LVEF；（2）比較不同NYHA分級CHF患者BCAA、NT-proBNP水平及LVEF；（3）分析CHF患者BCAA水平與NT-proBNP水平、LVEF的相關(guān)性；（4）分析CHF患者發(fā)生MACE的影響因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級資料比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；兩變量間的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析；采用多因素Logistic回歸分析探討CHF患者發(fā)生MACE的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CHF組與對照組性別、年齡、BMI、BCAA水平、NT-proBNP水平、LVEF比較 CHF組與對照組性別、年齡、BMI比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；CHF組BCAA、NT-proBNP水平高于對照組，LVEF低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 CHF組與對照組性別、年齡、BMI、BCAA水平、NT-proBNP水平及LVEF比較Table 1 Comparison of gender，age，BMI，BCAA level，NT-proBNP level，and LVEF between the CHF group and the control group

2.2 不同NYHA分級CHF患者BCAA、NT-proBNP水平及LVEF比較 不同NYHA分級CHF患者BCAA水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；不同NYHA分級CHF患者NT-proBNP水平及LVEF比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。NYHA分級Ⅲ級的CHF患者NT-proBNP水平高于NYHA分級Ⅱ級的CHF患者，LVEF低于NYHA分級Ⅱ級的CHF患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；NYHA分級Ⅳ級的CHF患者NT-proBNP水平高于NYHA分級Ⅱ、Ⅲ級的CHF患者，LVEF低于NYHA分級Ⅱ、Ⅲ級的CHF患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 不同NYHA分級CHF患者BCAA、NT-proBNP水平及LVEF比較（±s）Table 2 Comparison of BCAA and NT-proBNP levels and LVEF in CHF patients with different NYHA grades

表2 不同NYHA分級CHF患者BCAA、NT-proBNP水平及LVEF比較（±s）Table 2 Comparison of BCAA and NT-proBNP levels and LVEF in CHF patients with different NYHA grades

注：NYHA=紐約心臟病協(xié)會；a表示與NYHA Ⅱ級比較，P＜0.05；b表示與NYHA Ⅲ級比較，P＜0.05

NYHA分級例數(shù)BCAA（μmol/L） NT-proBNP（ng/L） LVEF（%）Ⅱ級28438.6±26.03 785.7±74.435.6±5.4Ⅲ級72437.3±23.05 266.0±96.2a30.0±4.3aⅣ級44446.6±31.68 320.8±108.9ab27.6±3.3ab F值1.7822 063.1130.89 P值0.172＜0.001＜0.001

2.3 CHF患者BCAA水平與NT-proBNP水平、LVEF的相關(guān)性 Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，CHF患者BCAA水平與NT-proBNP水平呈正相關(guān)（r=0.647，P＜0.001），而與LVEF無直線相關(guān)關(guān)系（r=0.164，P=0.089）。

2.4 MACE亞組與非MACE亞組臨床資料比較 MACE亞組與非MACE亞組性別、年齡、BMI、冠心病史、高血壓史、糖尿病史、入院時(shí)NYHA分級比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；MACE亞組有PCI史者占比、BCAA水平、NT-proBNP水平高于非MACE亞組，入院時(shí)心率快于非MACE亞組，LVEF低于非MACE亞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 MACE亞組與非MACE亞組臨床資料比較Table 3 Comparison of clinical data between MACE subgroup and non-MACE subgroup

2.5 CHF患者發(fā)生MACE影響因素的多因素Logistic回歸分析 以PCI史（賦值：有=1，無=0）、入院時(shí)心率（實(shí)測值）、BCAA水平（實(shí)測值）、NT-proBNP水平（實(shí)測值）、LVEF（實(shí)測值）為自變量，CHF患者M(jìn)ACE發(fā)生情況為因變量（賦值：發(fā)生=1，未發(fā)生=0），進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，PCI史、入院時(shí)心率、BCAA水平、NT-proBNP水平、LVEF是CHF患者發(fā)生MACE的影響因素（P＜0.05），見表4。

表4 CHF患者發(fā)生MACE影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of MACE in CHF patients

3 討論

隨著人口老齡化不斷加劇，CHF發(fā)病率、死亡率呈不斷上升趨勢［7］。CHF患者發(fā)病時(shí)心肌脂肪酸氧化供能減少，導(dǎo)致葡萄糖利用增加，從而出現(xiàn)心臟能量供應(yīng)不足的情況［8］。NT-proBNP、LVEF是臨床評估CHF患者心功能的重要指標(biāo)，對評估心功能狀態(tài)、指導(dǎo)臨床治療等具有重要意義［9］。BCAA是一類必需氨基酸［10-11］，其分解代謝多發(fā)生在骨骼、心肌等組織中，具有多種生物學(xué)功能，如促進(jìn)蛋白合成、細(xì)胞代謝及參與合成肽鏈等［12-13］。相關(guān)報(bào)道指出，BCAA可促進(jìn)胰島素分泌，而高支鏈氨基酸血癥卻與血脂異常、胰島素抵抗等有關(guān)［14-15］。

本研究結(jié)果顯示，CHF組BCAA、NT-proBNP水平高于對照組，LVEF低于對照組，究其原因可能是由于CHF發(fā)生后，患者心肌能量供應(yīng)不足，導(dǎo)致NT-proBNP升高、LVEF降低；另一方面，心肌能量供應(yīng)不足可導(dǎo)致心臟代償性富集BCAA，以提供能量、維持心臟做功，從而導(dǎo)致BCAA水平升高［16-17］。由此可見，CHF患者適當(dāng)補(bǔ)充BCAA可增加心肌能量供應(yīng)，改善心功能。然而本研究結(jié)果還顯示，不同NYHA分級CHF患者BCAA水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析原因可能是衰竭的心臟通過富集BCAA來提供能量的代償能力有限，即在心力衰竭早期，心肌細(xì)胞的各方面功能尚可，心臟有能力通過代償性提高BCAA的代謝來產(chǎn)生能量、維持心臟功能；而隨著心力衰竭逐漸發(fā)展到失代償階段，心肌細(xì)胞內(nèi)各種代謝相關(guān)酶類均處于功能低下狀態(tài)，導(dǎo)致心臟不具備維持BCAA高代謝水平的能力。此外，本研究結(jié)果還顯示，NYHA分級Ⅲ級的CHF患者NT-proBNP水平高于NYHA分級Ⅱ級的CHF患者，LVEF低于NYHA分級Ⅱ級的CHF患者；NYHA分級Ⅳ級的CHF患者NT-proBNP水平高于NYHA分級Ⅱ、Ⅲ級的CHF患者，LVEF低于NYHA分級Ⅱ、Ⅲ級的CHF患者；提示隨著NYHA分級增加，CHF患者NT-proBNP水平逐漸升高，LVEF逐漸降低，和既往研究結(jié)果［18］一致，這進(jìn)一步印證了NTproBNP水平和LVEF是評價(jià)心功能的客觀指標(biāo)。本研究Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，CHF患者BCAA水平與NT-proBNP水平呈正相關(guān)，究其原因可能與NT-proBNP、BCAA均與心肌能量代謝異常、心肌重構(gòu)等有關(guān)，但二者之間是否存在直接相互作用仍需進(jìn)一步研究。但本研究Pearson相關(guān)分析結(jié)果還顯示，CHF患者BCAA水平與LVEF無直線相關(guān)關(guān)系，與既往研究結(jié)果相符［19］，其具體機(jī)制有待進(jìn)一步分析。綜上，CHF患者BCAA水平與心功能的關(guān)系尚不明確，尚需進(jìn)一步研究探討。

CHF患者住院期間常會發(fā)生心律失常、心功能惡化等MACE。當(dāng)患者出現(xiàn)心力衰竭時(shí)，其體內(nèi)單核細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等被激活，大量炎癥遞質(zhì)與細(xì)胞因子被釋放，導(dǎo)致心功能進(jìn)一步惡化，從而增加MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。HIRAIWA等［20］研究發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死模型小鼠心臟組織中BCAA的分解代謝明顯受損，導(dǎo)致其積聚于心臟。MACE作為CHF的常見并發(fā)癥，會明顯增加患者死亡率。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，BCAA水平、NT-proBNP水平、LVEF是CHF患者發(fā)生MACE的影響因素。分析原因，BCAA可能促進(jìn)胰島素分泌，參與調(diào)節(jié)胰島素敏感性，還可通過胰島素抵抗作用增加內(nèi)皮素和炎性因子的合成，引起血管內(nèi)皮功能障礙，使斑塊破裂堵塞血管，從而增加MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；NT-proBNP具有抑制交感神經(jīng)興奮性和促進(jìn)血管擴(kuò)張的作用，當(dāng)CHF患者的心室負(fù)荷增大或者室壁張力增大時(shí)，心室肌細(xì)胞會加快NT-proBNP的合成與釋放，使得血清NT-proBNP水平明顯升高，從而增加MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；LVEF可反映心臟有收縮功能的心肌細(xì)胞的數(shù)量和收縮能力，LVEF越低表明有收縮功能的心肌細(xì)胞越少，心臟收縮功能越差，患者發(fā)生MACE的風(fēng)險(xiǎn)越高［21-22］。

綜上所述，CHF患者BCAA水平升高，其與患者心功能的關(guān)系尚不明確，但其與NT-proBNP水平呈正相關(guān)，且其升高是CHF患者發(fā)生MACE的危險(xiǎn)因素。但本研究樣本量較小，且為單中心研究，可能存在選擇偏倚；此外，CHF屬于較為復(fù)雜的疾病，是由基礎(chǔ)心臟病發(fā)展而來，現(xiàn)無法明確BCAA水平是否與NYHA分級有關(guān)，后續(xù)有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)行前瞻性研究以進(jìn)一步證實(shí)本研究結(jié)論。

作者貢獻(xiàn)：張靖琦進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究的實(shí)施與可行性分析、數(shù)據(jù)收集與整理、結(jié)果的分析與解釋、論文撰寫與修訂；萬永倫進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；富路負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。