陳媛春,閆亭舟,姜 玥,馮 聰,,張躍輝**

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學,哈爾濱 150040;2.黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院婦科,哈爾濱 150040)

嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)引起2019冠狀病毒病(corona virus disease 2019,COVID-19),自2019年底被發(fā)現(xiàn)以來,全球范圍內已累計報告確診病例7.67億,死亡病例超過690萬(截至2023年6月16日)。新型冠狀病毒病毒對妊娠的影響尚不清楚,現(xiàn)從孕婦的易感性、妊娠早中期流產、妊娠期合并癥、胎盤改變及孕婦心理因素幾方面作一綜述,以探討新型冠狀病毒病毒感染與妊娠的關系。

1 孕婦易感性

妊娠是一種特殊的免疫耐受狀態(tài),使女性易受到病毒感染[1-2],妊娠被認為是SARS-CoV-2感染引起COVID-19重病的危險因素之一[3]。根據現(xiàn)有臨床研究,總結其相關機理如下。

血管緊張素轉換酶2(angiotensin-converting enzyme 2,ACE2)是COVID-19病原SARS-CoV-2刺突蛋白(Spike Protein,S蛋白)感染人體的主要受體,SARS-CoV-2通過與ACE2受體結合進入細胞,因此冠狀病毒對臟器的靶向性損傷主要是通過其表面的刺突蛋白與靶細胞表面受體的結合實現(xiàn)的?？缒さ鞍酌附z氨酸2(transmembrane protease serine 2,TMPRSS2)是一種跨膜蛋白酶,能切割刺突蛋白,有助于病毒和ACE2的結合并感染機體。研究報道,ACE2和TMPRSS2表達在早期胚胎的人類滋養(yǎng)層中及妊娠早、中、晚期胎盤中都能檢測到[4]。因此,妊娠狀態(tài)下機體更易感染SARS-CoV-2。

妊娠期間女性的生理和免疫改變也會增加冠狀病毒的感染風險。生理上,隨著胎兒的發(fā)育,母體橫膈膜移位,孕婦的總肺容量減少了5%,功能殘氣量和呼氣儲備量減少了20%,同時心血管系統(tǒng)也發(fā)生變化,如肺血管阻力降低。此外,雌激素水平升高使呼吸道上皮細胞分泌增加,導致水腫和上呼吸道阻塞。從免疫方面,妊娠是一種相對免疫抑制狀態(tài),由母體的免疫系統(tǒng)發(fā)生變化引起,以防止母體對胎兒產生排斥反應。研究表明,感染新型冠狀病毒后實驗室檢查發(fā)現(xiàn),淋巴細胞總數大幅減少,導致免疫反應失調,特別是Th1(helper T cell 1,輔助T細胞1)和Th2(helper T cell 2,輔助T細胞2)免疫反應強烈激活,而Th1和Th2的平衡是正常妊娠的必備條件[5],Th2免疫應答由孕酮和雌激素支持,孕酮和雌激素的濃度在妊娠期間迅速增加,這兩種激素都能降低NK細胞穿孔素介導的細胞毒性作用,抑制NK細胞減少該細胞數,從而使孕婦更易受到病毒感染。因此妊娠期間預防COVID-19對于安全妊娠和分娩及胎兒的健康具有積極作用。

2 感染COVID-19和流產的相關性

越來越多的研究表明,感染COVID-19與流產有關。一項納入1269例孕婦的研究表明,感染新型冠狀病毒后早期妊娠流產發(fā)生率增加[6],大多數流產病例發(fā)生在妊娠前24周內,約10%～15%的妊娠發(fā)生早期流產,妊娠中期流產發(fā)生率約為1%～2%,其病因往往是異質性的,而且妊娠早期流產多受母親情況的影響。

妊娠期胎盤和蛻膜的細胞可檢測出ACE2和TMPRSS2表達[7],而胎盤和蛻膜是妊娠期母胎的主要界面,胎盤和蛻膜細胞中病毒受體的表達可能在促進SARS-CoV-2傳播中起重要作用。囊胚著床時,蛻膜細胞的感染可使病毒向滋養(yǎng)層細胞傳播。Zhou等[8]使用干細胞衍生的早期滋養(yǎng)層發(fā)育模型,在體外模擬證明了ACE2和TMPRSS2在早期滋養(yǎng)層發(fā)育模型中的表達,ACE2存在于滋養(yǎng)層細胞的細胞質和細胞表面,TMPRSS2則主要在細胞質和核質中表達,這些生理基礎都為SARS-CoV-2的傳播提供了有利條件。此外,Fenizia等[9]對17例SARS-CoV-2陽性且在妊娠早期自愿終止妊娠女性的流產組織進行取樣,結果在合體滋養(yǎng)層細胞和胎兒樣本中發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2存在(已排除樣本被母體血液污染的可能,研究者檢測了靜脈穿刺的母體血液,結果均為陰性)。因此,孕婦感染SARS-CoV-2后流產可能與病毒的直接作用以及母體對病毒感染的免疫反應導致滋養(yǎng)層和胎盤損傷有關,而COVID-19引起的組織損傷主要通過過度的炎癥介導反應,通常稱為“細胞因子風暴”。感染SARS-CoV-2導致母體的免疫反應改變,出現(xiàn)高水平的白細胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)、白細胞介素-8(Interleukin-8,IL-8)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和其他細胞因子,從而導致Th1/Th2免疫反應失衡。同時,這種改變會使孕婦血液形成高凝狀態(tài),對胚胎植入子宮產生不利的免疫反應[10]。事實上,囊胚在圍植入期和早期妊娠期間的母體免疫反應異常,具有顯性前促炎反應以及血栓形成條件,這與囊胚反復植入失敗和流產有關[11-12]。

值得注意的是,ACE2和TMPRSS2表達與胎齡呈負相關,ACE2與TMPRSS2在妊娠早期滋養(yǎng)層組織中高表達,而在孕晚期胎盤中很少表達或檢測不到[13]。因此,妊娠早期的子宮環(huán)境更易感染SARS-CoV-2,更易導致流產。然而,有研究認為,妊娠早期感染SARS-CoV-2不易導致早期妊娠流產,其累積發(fā)病率在自然流產婦女和持續(xù)妊娠婦女之間無差異[14]。另一項研究報告則認為,感染SARS-CoV-2的孕婦在妊娠早期流產的風險高于一般未感染人群[15]。這種差異可能來源于COVID-19大流行的不斷演變,不同的毒株具有不同的毒力臨床特征、疫苗接種情況、不同人種的體質差異及樣本量的不足。

3 感染COVID-19和妊娠期合并癥

從妊娠開始,孕婦的免疫系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)和激素水平為適應胎兒和母體所發(fā)生的變化,增加了孕婦發(fā)生感染的脆弱性,特別是孕晚期,這是由客觀條件決定的[16]。由于妊娠,孕婦子宮、膈肌位置抬高,導致肺殘氣量減少,妊娠晚期變化最顯著。因此,與非孕婦相比,孕婦患COVID-19引起嚴重合并癥的風險更高[17]。此外,妊娠期孕婦的各項機體功能都處于高負荷階段,妊娠伴隨其相關激素的變化,使機體處于特殊的免疫抑制狀態(tài),這種狀態(tài)可負向調節(jié)B細胞亞群的發(fā)育,以避免自身免疫和胎兒排斥的發(fā)生,同時增加負責抵御病原體的其他B細胞亞群的抗體產生,發(fā)生免疫調節(jié)紊亂,可誘發(fā)“細胞因子風暴”[18]。因此,新型冠狀病毒感染孕產婦發(fā)生并發(fā)癥的風險明顯增加[19],包括妊娠期高血壓、糖尿病、胎盤早剝、臍帶脫垂、羊水栓塞甚至死胎,早產、先兆子癇、早產胎膜破裂、胎兒生長受限、流產、孕產婦死亡等。與未感染SARS-CoV-2孕婦相比,感染SARS-CoV-2孕婦患子癇的幾率顯著增加,同時可增加發(fā)生子癇伴重癥、子癇、溶血、肝酶升高、低血小板計數綜合征的幾率。據研究,其作用機制可能是SARS-CoV-2感染影響了與子癇前期發(fā)病相關的不同分子通路,如血管生成、缺氧、炎癥信號、凝血酶或血小板激活、血管活性肽失衡等[20]。此外,被確診為COVID-19的孕產婦與未確診的孕產婦相比,死亡風險為17倍,敗血癥風險幾乎為14倍,機械通氣風險為13倍,休克風險為5倍,急性腎功能衰竭風險為4倍,不良心臟事件或血栓栓塞性疾病風險為2倍以上[21]。以上研究均表明,感染新型冠狀病毒對妊娠期合并癥的發(fā)生率具有多方面的影響,因此在COVID-19大流行期間,為孕婦特別是有合并癥的妊娠晚期孕婦,提供最佳衛(wèi)生保健并跟蹤其健康狀況至關重要[22]。

4 感染COVID-19對胎盤的影響

胎盤是母體和胎兒之間形成的物理、免疫屏障,具有保護胎兒免受感染和母體排斥的作用,同時可促進營養(yǎng)物質和代謝產物的交換。胎兒可通過垂直傳播直接受到病毒感染,也可通過胎盤間接感染。通過多種不同的實驗室技術,有研究已在絨毛膜的合胞滋養(yǎng)層發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2存在于人胎盤中的證據[23],SARS-CoV-2已在重癥患者血液中檢出,循環(huán)的病毒顆粒很可能與胎盤母胎面相互作用,特別是單個核絨毛細胞、滋養(yǎng)細胞融合并分化為合胞滋養(yǎng)細胞,后者直接與母體血液接觸,表明新型冠狀病毒感染在胎盤內的間接傳播。而Patanè等[24]研究發(fā)現(xiàn)了支持導致COVID-19的病毒SARS-CoV-2從母體向子宮內胎兒垂直傳播的可能性。且感染COVID-19后癥狀較重的孕婦,其胎盤蛻膜動脈病變發(fā)生的概率更高,會出現(xiàn)其他與不良妊娠結局相關的母體血管灌注不良現(xiàn)象[25]。多個胎盤的研究發(fā)現(xiàn),感染過新型冠狀病毒的孕婦,可出現(xiàn)中心、外周絨毛梗死,絨毛凝集,加速絨毛成熟以及蛻膜動脈病變,包括母體血管粥樣硬化、纖維樣壞死、膜小動脈壁厚等改變,其中外周梗死、蛻膜動脈病變、動脈粥樣硬化、纖維蛋白樣壞死在COVID-19病例中比在未感染新型冠狀病毒的女性胎盤中更常見,胎兒血管灌注不良情況也存在較多[26]。一項調查研究報道了1例無癥狀感染孕婦出現(xiàn)胎兒窘迫后,其胎盤母體面新型冠狀病毒的PCR檢驗陽性,同時發(fā)現(xiàn)胎盤滋養(yǎng)細胞層有炎性浸潤和損傷跡象,在其他病例中也有胎盤炎性化、胎盤高凝和血管病變的發(fā)生,這表明該病毒有感染胎盤的征象,但由于胎盤的免疫防御對胎兒形成保護,胎兒宮內感染新型冠狀病毒的報道較少。研究表明[27],無論胎盤感染或垂直傳播與否,嚴重的COVID-19疾病都可能改變胎盤環(huán)境,從而對妊娠的順利完成和胎兒造成影響。

5 孕婦的心理因素

新型冠狀病毒肺炎疫情已引起廣泛的經濟和社會混亂,這些會增加易感人群心理障礙的發(fā)生率。研究顯示,孕期感染新型冠狀病毒會增加孕婦的心理壓力[28],而心理壓力是流產的預測因素[29]。最近,美國婦產科醫(yī)師學會(ACOG)強調了篩查情緒障礙(包括焦慮)的重要性,因為人們越來越意識到未經治療的情緒障礙在妊娠期會對妊娠結局產生不良影響[30]。孕婦的焦慮狀態(tài)可能會導致一系列妊娠期并發(fā)癥,甚至不良妊娠結局。一項研究[31]納入1695例要求終止妊娠的孕婦,其中32.04%的孕婦因感染新型冠狀病毒肺炎的恐懼選擇終止妊娠,這些孕婦并發(fā)抑郁的總發(fā)生率達20.96%,而未感染的孕婦抑郁發(fā)生率僅為7.48%。與新型冠狀病毒肺炎大流行前的女性相比,大流行期間,要求終止妊娠孕婦的抑郁、焦慮和飲食障礙均顯著增加。因此,在新型冠狀病毒大流行期間,應及時關注孕婦的心理健康,為孕婦采取針對性心理疏導,以保證身心健康,促進其順利分娩。

6 結語和展望

COVID-19是近百年來傳播速度最快、感染范圍最廣、防控難度最大的新發(fā)傳染病,近年來已成為一種大流行。該病毒以復雜的機制直接或間接影響妊娠的發(fā)生發(fā)展過程,嚴重威脅孕婦的身心健康,甚至引起不良妊娠結局,在婦產科領域引起廣泛關注。不僅如此,新型冠狀病毒肺炎疫情使孕婦及其新生兒的醫(yī)療服務和臨床管理發(fā)生了重大變化,且有關新型冠狀病毒病毒作用于孕婦的機制研究尚未明確,還需繼續(xù)進一步深入。在今后研究中應更深入新型冠狀病毒的作用機制及有效的預防和治療措施,為感染新型冠狀病毒的孕產婦提供全面、完善的診療方案,為保證孕產婦及胎兒的身心健康拓展思路。