張盈

RA 屬于自身免疫性疾病, 其以滑膜炎癥為病理基礎, 也可擴大至肌腱等結締組織, 導致滑膜侵蝕骨組織或關節(jié)軟骨, 損壞關節(jié), 繼而造成關節(jié)功能障礙與活動受限, 嚴重影響了患者的健康及生存質(zhì)量［1］。目前, 臨床針對RA 的治療原則是“早期規(guī)范用藥、定期監(jiān)測與加強隨訪”, 以期完全控制患者的病情, 恢復正常的生活與工作狀態(tài)。甲氨蝶呤片是治療RA 的一線基礎藥物, 其可以抑制炎癥反應, 改善關節(jié)損傷［2］。然而, 一些研究發(fā)現(xiàn)單純應用甲氨蝶呤片治療RA 取得的效果仍有欠缺［3,4］。雷公藤多苷片是由雷公藤提取物制成的中成藥制劑, 具有類固醇效應, 能夠調(diào)節(jié)免疫與對抗炎癥反應, 且對患者體內(nèi)類固醇分泌無影響, 對RA 患者效果顯著。為了進一步完善RA 患者的治療方案, 本研究選取2019 年9 月～2022 年9 月本院99 例RA 患者作為研究對象, 探討雷公藤多苷片聯(lián)合甲氨蝶呤片治療此類患者的效果以及對其疾病活動因子與炎癥因子的影響, 現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年9 月～2022 年9 月期間本院99 例RA 患者作為研究對象, 按照隨機數(shù)字表法將其分為對照組(49 例)與研究組(50 例)。對照組：男22 例, 女27 例；年齡38～78 歲, 平均年齡(53.65±8.25)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)18.02～27.98 kg/m2, 平均BMI(23.02±1.76)kg/m2；病程1～8 年, 平均病程(4.02±1.58)年。研究組：男23 例, 女27 例；年齡39～76 歲,平均年齡(53.60±7.85)歲；BMI 18.08～27.90 kg/m2, 平均BMI(23.05±1.72)kg/m2；病程1～8 年, 平均病程(4.05±1.56)年。兩組患者的一般資料比較, 差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05), 具有可比性。本次研究方案已完全告知患者及其家屬知情, 取得同意權；研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 符合《風濕免疫病學》［5］中對于RA 的標準診斷；病情處于活動期；關節(jié)功能Ⅱ～Ⅲ級；關節(jié)腫痛時間＞3 個月；患者意識清晰, 生命體征平穩(wěn)。

1.2.2 排除標準 近2 個月服用過性激素類藥物、影響血小板的藥物與免疫抑制劑；肝腎功能不全；合并消化系統(tǒng)或心腦血管疾?。缓喜⑵渌L濕免疫??；惡性腫瘤；過敏體質(zhì)；急性或慢性感染性疾?。徊溉榛蛉焉锱?；患有精神疾病。

1.3 方法 兩組均使用非甾體抗炎藥、胃黏膜保護劑、鈣劑、葉酸等對癥治療。對照組使用甲氨蝶呤片(通化茂祥制藥有限公司, 國藥準字H22022674, 規(guī)格：2.5 mg×16 片) 治療, 用藥方式為口服, 用量為15 mg/次, 1 次/周。研究組使用雷公藤多苷片(湖南千金協(xié)力藥業(yè)有限公司, 國藥準字Z43020138, 規(guī)格：10 mg×50 片)聯(lián)合甲氨蝶呤片治療, 甲氨蝶呤片用藥方法與對照組相同, 雷公藤多苷片用藥方式為口服, 用量為20 mg/次, 3 次/d。兩組均持續(xù)治療8 周。

1.4 觀察指標及判定標準

1.4.1 臨床療效 參照2018《中國類風濕關節(jié)炎診療指南》［6］中對RA 的相關標準進行療效評價。顯效：關節(jié)疼痛、觸痛、腫脹、晨僵等癥狀及體征較治療前消失或緩解＞75%；有效：癥狀及體征緩解50%～75%；改善：癥狀及體征緩解30%～49%；無效：癥狀及體征緩解＜30%?？傆行?(顯效+有效+改善)/總例數(shù)×100%。

1.4.2 主要癥狀與體征 治療前與治療8 周后觀察關節(jié)疼痛程度、晨僵時間、關節(jié)腫脹數(shù)。①關節(jié)疼痛程度：采用視覺模擬評分法(VAS)進行評價, “無痛”計0 分, “劇烈疼痛”計10 分, 分值與疼痛程度呈正相關性。②晨僵時間：患者清晨醒后出現(xiàn)僵硬感的時間至僵硬感明顯減輕的時間。③關節(jié)腫脹數(shù)：觀察患者肘關節(jié)、膝關節(jié)、腕關節(jié)、掌指關節(jié)等28 個關節(jié), 統(tǒng)計有腫脹癥狀的數(shù)目。

1.4.3 疾病活動因子 治療前與治療8 周后采集患者空腹靜脈血3～5 ml, 以3500 r/min 速度離心10 min, 以酶聯(lián)免疫吸附法對ESR、RF、CRP 進行檢測。

1.4.4 炎癥因子 治療前與治療8 周后采集患者空腹靜脈血3～5 ml, 以3500 r/min 速度離心10 min, 以酶聯(lián)免疫吸附法對IL-1β、TNF-α、IL-6 進行檢測。

1.4.5 不良反應 觀察惡心/嘔吐、腹痛/腹瀉、食欲減退、心悸、皮疹、口干發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS23.0 統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差( x-±s)表示, 采用t 檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 研究組總有效率高于對照組, 差異具有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較［n(%)］

2.2 兩組主要癥狀與體征比較 治療前, 兩組關節(jié)疼痛程度評分、晨僵時間、關節(jié)腫脹數(shù)比較, 差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；治療8 周后, 研究組關節(jié)疼痛程度評分低于對照組, 晨僵時間短于對照組, 關節(jié)腫脹數(shù)少于對照組, 差異具有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05)。見表2。

2.3 兩組疾病活動因子比較 治療前, 兩組ESR、RF、CRP 水平比較, 差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；治療8 周后, 研究組ESR、RF、CRP 水平均低于對照組,差異具有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05)。見表3。

表3 兩組疾病活動因子比較( ±s)

表3 兩組疾病活動因子比較( ±s)

注：與對照組治療8 周后比較, aP＜0.05

組別例數(shù)ESR(mm/h)RF(IU/ml)CRP(mg/L)治療前治療8 周治療前治療8 周治療前治療8 周研究組5064.52±12.00 25.32±10.57a80.65±22.04 45.66±18.65a80.20±30.52 44.30±12.03a對照組4964.49±11.4730.52±11.0280.47±20.2956.35±15.4580.19±29.4753.42±13.58 t 0.0132.3960.0423.1020.0023.539 P 0.9900.0180.9660.0030.9990.001

2.4 兩組炎癥因子比較 治療前, 兩組IL-1β、TNF-α、IL-6 水平比較, 差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；治療8 周后, 研究組IL-1β、TNF-α、IL-6 水平均低于對照組, 差異具有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05)。見表4。

表4 兩組炎癥因子比較( x-±s)

2.5 兩組不良反應發(fā)生情況比較 兩組不良反應發(fā)生率比較, 差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表5。

表5 兩組不良反應發(fā)生情況比較［n(%)］

3 討論

RA 是以侵蝕性關節(jié)炎為主要特征的自身免疫病,發(fā)病早期表現(xiàn)為關節(jié)疼痛、腫脹、晨僵硬等癥狀, 隨著病情進展能夠?qū)е玛P節(jié)畸形, 甚至喪失關節(jié)正常功能［7］。目前, RA 的病因尚未明確, 臨床主要采用藥物控制病情, 常用藥物包括非甾體抗炎藥與皮質(zhì)激素類藥物, 雖然此類藥物能夠緩解患者的癥狀, 但長期使用易引起胃腸道不良反應, 增加腎臟負擔［8］。因此,探尋合理與安全的藥物保障RA 患者的治療效果十分必要。

甲氨蝶呤片屬于二氫葉酸還原酶抑制類藥物, 其可以緩解骨侵蝕, 減少嘌呤、嘧啶核苷酸等物質(zhì)生成,達到抗炎性細胞增殖與生長的目的［9］。同時, 甲氨蝶呤片對于輔酶F 合成進行抑制, 能夠阻斷遲發(fā)性超敏反應途徑, 減少炎癥細胞的釋放, 改善機體的炎癥狀態(tài)［10］。中醫(yī)認為, RA 屬于“痹證”范疇, 早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中便有“風濕寒三氣雜至合而為痹也”的記載。雷公藤屬于矛科植物, 具有解毒清熱、祛風通絡、舒筋活血、消腫止痛等功效［11］。雷公藤多苷片是由雷公藤主要成分雷公藤多苷制成的藥物, 可以抑制T 細胞增殖與多種抗體生成, 具有顯著的免疫調(diào)節(jié)功效［12］。雷公藤多苷對于前列腺素E2分泌具有阻斷作用, 能夠減少關節(jié)滑液, 且其間接作用于腎上腺, 興奮下丘腦, 促進腎上腺皮質(zhì)激素釋放, 發(fā)揮出了顯著的抗炎功效［13］。本文研究顯示, 研究組總有效率96.00%高于對照組的81.63%, 差異具有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05)。治療8 周后, 研究組關節(jié)疼痛程度評分(0.97±0.35)分低于對照組的(1.20±0.44)分、晨僵時間(21.50±7.05)min 短于對照組的(25.65±8.89)min、關節(jié)腫脹數(shù)(2.00±0.92) 個少于對照組的(2.60±0.80)個, 差異具有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05)?？梢? 雷公藤多苷片聯(lián)合甲氨蝶呤片治療能夠有效改善患者的癥狀與體征, 保障整體治療效果。

目前, RA 尚無診斷金標準, 臨床多以風濕疾病活動因子評估患者的病情與預后［14］。CRP 能夠結合于淋巴細胞表面受體, 達到調(diào)節(jié)免疫功能的作用；RF 是以免疫球蛋白G 為靶抗原的自身抗體, 能夠反映RA的活動狀態(tài)；ESR 快速升高時說明機體處理病理狀態(tài)［15］。本文研究中, 治療8 周后, 研究組ESR(25.32±10.57)mm/h、RF(45.66±18.65)IU/ml、CRP(44.30±12.03)mg/L 均低于對照組的(30.52±11.02)mm/h、(56.35±15.45)IU/ml、(53.42±13.58)mg/L, 差異具有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05)。雷公藤多苷片聯(lián)合甲氨蝶呤片可以有效拮抗RA 患者的疾病活動因子水平, 緩解關節(jié)軟骨與骨侵蝕, 為疾病預后提供有利的保障。有研究發(fā)現(xiàn), T細胞內(nèi)的T 淋巴細胞異常增殖, Th 細胞活化, 抑制了Ts 細胞活動, 并將B 淋巴細胞激活, 造成免疫球蛋白過量分泌, 最終損傷了滑膜與關節(jié)等［16］。同時, 抗原能夠活化巨噬細胞, 促進IL-1β、TNF-α、IL-6 等細胞因子分泌, 其中IL-1β 能夠激活RA 滑膜細胞, 促進炎癥因子增加, 致使滑液增多、滑膜細胞增生, 繼而參與RA 的發(fā)病與進展［17］；IL-6 對于關節(jié)損傷中的B 淋巴細胞增殖具有促進作用, 不僅提高了類風濕因子分泌, 且加重了關節(jié)炎癥, 增強IL-1β、TNF-α的生理效應；TNF-α 可以引起滑膜炎癥, 損傷關節(jié)軟骨與骨組織, 進一步加重病情。本文結果顯示, 治療8 周后, 研究組IL-1β(38.52±5.89)pg/ml、TNF-α(10.30±2.02)μg/L、IL-6(11.30±3.45)ng/L 均低于對照組的(62.03±6.45)pg/ml、(16.85±2.89)μg/L、(18.72±2.98)ng/L, 差異具有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05)。結果說明,在甲氨蝶呤片的基礎上聯(lián)合應用雷公藤多苷片, 可以緩解中性粒細胞對于內(nèi)皮細胞的粘附, 減少炎癥聚集效應, 強化T 細胞活性, 繼而減少炎癥因子分泌, 達到理想的抗炎功效［18-21］。此外, 在不良反應發(fā)生率比較中, 兩組不良反應發(fā)生率比較, 差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。結果說明兩種藥物聯(lián)合治療并不會增加用藥不良風險, 安全性較為理想。

綜上所述, RA 患者應用雷公藤多苷片聯(lián)合甲氨蝶呤片治療效果確切, 可以有效改善臨床癥狀與體征, 抑制疾病活動因子與炎癥因子, 具有臨床推廣價值。但由于本次研究未進行隨訪, 關于雷公藤多苷片與甲氨蝶呤片聯(lián)合應用對于RA 患者遠期效果的影響仍需要延長觀察時間進一步論證。