林佳音 王莉莉 于小晴

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科,遼寧 大連 116000)

全球糖尿病的發(fā)病率和患病率正逐年升高,糖尿病患者患心血管疾病和心力衰竭的風(fēng)險增加[1]。糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy,DCM)是指在無其他心臟相關(guān)危險因素(如冠狀動脈相關(guān)疾病、高血壓和嚴(yán)重的瓣膜疾病等)的情況下,存在異常的心肌結(jié)構(gòu)和表現(xiàn)[2]。DCM可導(dǎo)致心臟收縮或舒張功能障礙,進一步引起射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭和射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[3]。DCM的發(fā)病機制尤為復(fù)雜,目前研究發(fā)現(xiàn)的多種作用機制,主要包括代謝紊亂、胰島素抵抗、晚期糖基化終末產(chǎn)物的形成、線粒體損傷、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress,ERS)、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡等[4]。

胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)受體激動劑是一種由腸道L細(xì)胞分泌的腸促胰島素,通過增加葡萄糖依賴性胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌來降低糖尿病患者的血糖[5],并兼具調(diào)節(jié)多種心血管危險因素,從而抑制動脈粥樣硬化進程,減少冠狀動脈事件和心血管死亡的發(fā)生[6]。GLP-1受體激動劑具有較長的半衰期,在臨床試驗中的療效優(yōu)于許多口服降血糖藥,低血糖風(fēng)險低[7]。目前中國已上市的GLP-1受體激動劑主要有艾塞那肽、利拉魯肽、度拉糖肽和司美格魯肽等?，F(xiàn)對GLP-1受體激動劑對DCM的影響進行綜述,為GLP-1受體激動劑的進一步研究提供參考價值。

1 GLP-1受體激動劑通過調(diào)節(jié)代謝紊亂影響DCM

高血糖及胰島素抵抗是DCM最顯著的特征,除此之外還伴有鈣失調(diào)、脂代謝異常、脂質(zhì)沉積以及多種激素變化的共同作用引起的心肌結(jié)構(gòu)功能的改變。心肌細(xì)胞的代謝紊亂主要由胰島素抵抗引起血糖水平升高導(dǎo)致,發(fā)生糖尿病時,機體內(nèi)的葡萄糖無氧酵解和有氧氧化均存在轉(zhuǎn)化障礙,機體葡萄糖的利用減少,脂肪分解增加,過量的游離脂肪酸被心肌細(xì)胞吸收,使心臟利用葡萄糖能力降低[8]。此時,心臟主要依賴脂肪酸氧化提供能量,但高耗氧的同時能量代謝效率低,以甘油三酯形式積累的游離脂肪酸促進了心肌的脂肪變性。因此,長期的高血糖環(huán)境、脂代謝異常以及脂質(zhì)沉積導(dǎo)致了糖尿病患者DCM的發(fā)生發(fā)展。多項研究顯示,GLP-1受體激動劑可通過控制以上多種代謝因素及相關(guān)信號通路直接或間接改善心肌細(xì)胞的功能。Dungan等[9]的研究顯示,GLP-1受體激動劑對空腹血糖、餐后血糖和糖化血紅蛋白均有不同程度的作用,26周時度拉糖肽組空腹血糖降低1.93 mmol/L,餐后血糖降低2.56 mmol/L;利拉魯肽組空腹血糖降低1.90 mmol/L,餐后血糖降低2.43 mmol/L;兩組均有68%的患者糖化血紅蛋白<7.0% (<53 mmol/mol)。GLP-1受體激動劑通過降低糖尿病患者的血糖水平,進而改善代謝紊亂,間接達(dá)到減輕心肌損傷的作用。在Patel等[10]的研究中,GLP-1受體激動劑調(diào)節(jié)脂代謝的作用也同樣得到驗證。該研究建立了高血脂、高膽固醇模型小鼠,在治療8周后與對照組比較,GLP-1組甘油三酯水平降低了(39.5±3.8)%,膽固醇水平降低了(38.5±7.0)%,低密度脂蛋白水平降低了(49.8±5.2)%。在一項研究GLP-1受體激動劑對2型糖尿病患者體重影響的試驗[11]中,用藥6個月時,不同劑量的利拉魯肽和艾塞那肽均降低了糖尿病患者1 kg以上的體重,長期應(yīng)用可能有更為顯著的療效。因此,GLP-1受體激動劑可調(diào)節(jié)糖代謝、脂代謝和脂質(zhì)沉積等代謝紊亂,達(dá)到減重效果,進而影響DCM的預(yù)后,改善患者的遠(yuǎn)期生存質(zhì)量。

2 GLP-1受體激動劑通過改善ERS影響DCM

在糖尿病患者機體高糖狀態(tài)時心臟氧化應(yīng)激、脂代謝異常以及炎癥反應(yīng)所引起的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能紊亂稱為ERS[12]。缺血、缺氧、氧化應(yīng)激或鈣穩(wěn)態(tài)紊亂等病理生理因素會破壞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài),引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能障礙,導(dǎo)致未折疊或錯誤折疊蛋白的積累,從而誘發(fā)ERS并觸發(fā)未折疊蛋白反應(yīng),進而激活相應(yīng)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及鈣調(diào)節(jié)機制等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,以恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)。當(dāng)ERS強度過高或持續(xù)時間較長時,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)無法恢復(fù)穩(wěn)態(tài),此時多種途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,與多種因素共同作用導(dǎo)致心肌病和心力衰竭[13-14]。越來越多的證據(jù)表明,ERS與糖尿病、內(nèi)皮功能障礙和動脈粥樣硬化有關(guān)。GLP-1受體激動劑可通過間接作用抑制ERS和降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度,從而減輕心肌損傷,其作用可能與ERS信號通路的失活有關(guān)[15]。C/EBP同源蛋白(C/EBP homologous protein,CHOP)是ERS發(fā)生凋亡的標(biāo)志性基因,Guan等[16]研究發(fā)現(xiàn),GLP-1受體激動劑通過抑制葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78、CHOP以及胱天蛋白酶-12(caspase-12)表達(dá),減弱ERS誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,最終實現(xiàn)對心臟的保護作用,且其作用是通過PI3K-Akt信號通路來實現(xiàn)的。

3 GLP-1受體激動劑通過干預(yù)炎癥反應(yīng)影響DCM

氧化應(yīng)激為炎癥反應(yīng)驅(qū)動的重要因素,糖尿病患者高糖狀態(tài)和胰島素抵抗促使細(xì)胞代謝紊亂,釋放大量活性氧,進而激活核因子κB,誘導(dǎo)炎癥因子表達(dá),損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞且使平滑肌細(xì)胞異常增殖,長期會影響心臟結(jié)構(gòu)及功能,導(dǎo)致DCM的發(fā)生發(fā)展[17-18]。而GLP-1受體激動劑可通過直接或間接作用抑制炎癥通路、激活A(yù)MP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)途徑、降低核因子κB活性、減少炎癥介質(zhì)生成和釋放、抑制炎癥單核巨噬細(xì)胞分化、減少心臟及血管炎癥等[15]。Tang等[19]的研究顯示,caspase-1可觸發(fā)白細(xì)胞介素-1β和白細(xì)胞介素-18的釋放,誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)。而在Zobel等[20]的研究中,受試者在使用利拉魯肽治療26周后,其白細(xì)胞介素-1β水平下降34%,腫瘤壞死因子-α水平下降26%。艾塞那肽作為GLP-1受體激動劑,既能直接抑制caspase-1的激活,還能通過下調(diào)硫氧還蛋白間接抑制caspase-1的激活,從而改善炎癥反應(yīng),發(fā)揮對心肌細(xì)胞的保護作用[19]。有研究[21]顯示,利拉魯肽將C反應(yīng)蛋白水平降低了35%,也降低了一些額外的炎癥標(biāo)志物水平,包括CD163、E選擇素和纖溶酶原激活物抑制物-1等。此外,Chen等[22]在研究中提到NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3,NLRP3)炎癥小體參與誘導(dǎo)了心室重塑、心臟疾病(如急性心肌梗死、DCM)和心力衰竭的功能障礙,其通過抑制促分裂原活化的蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和環(huán)磷酸腺苷的產(chǎn)生,對心肌纖維化和膠原沉積的進展起到了重要作用。因此,NLRP3炎癥小體或可成為治療DCM的新靶點。對于這種聯(lián)系,相關(guān)研究也表明了GLP-1受體激動劑與NLRP3炎癥小體的潛在關(guān)聯(lián)。Zhang等[23]的研究在糖尿病神經(jīng)性疼痛大鼠的腦室內(nèi)給予GLP-1受體激動劑,減弱了腦小膠質(zhì)細(xì)胞的激活,通過RNA測序發(fā)現(xiàn)腦小膠質(zhì)細(xì)胞的NLRP3表達(dá)降低;GLP-1受體激動劑還減弱了NLRP3炎癥小體活化。Song等[24]的研究也顯示,利拉魯肽減輕中樞神經(jīng)炎癥和脫髓鞘的作用也與NLRP3途徑的調(diào)控有關(guān)。因此推測,GLP-1受體激動劑對NLRP3炎癥小體的干預(yù)可能直接或間接地影響DCM的轉(zhuǎn)歸,但尚缺乏相關(guān)研究驗證二者間的直接聯(lián)系。綜上,GLP-1受體激動劑可通過干預(yù)多種炎癥因子的作用影響炎癥反應(yīng),進而延緩DCM的發(fā)展。

4 GLP-1受體激動劑通過保護線粒體及改善氧化應(yīng)激影響DCM

DCM的組織損傷主要有以下5個機制:(1)葡萄糖及其他糖類通過多元醇途徑代謝增加;(2)細(xì)胞內(nèi)晚期糖基化終末產(chǎn)物形成;(3)晚期糖基化終末產(chǎn)物受體及配體表達(dá)增加;(4)激活蛋白激酶C亞型;(5)己糖胺途徑的活性過度表達(dá)。線粒體是心肌細(xì)胞中產(chǎn)生活性氧的主要來源之一,活性氧是以上5種途徑的上游產(chǎn)物。在機體高糖狀態(tài)下,由于代謝底物的改變,通過游離脂肪酸氧化增加還原性等價物的傳遞,可損害電子傳遞鏈的能力,使活性氧生成增加,過量的活性氧沉積或抗氧化機制的減弱使氧化還原失衡,導(dǎo)致氧化應(yīng)激;此過程與高糖狀態(tài)可同時促進氧化應(yīng)激和機體炎癥反應(yīng),損傷心肌細(xì)胞,進而導(dǎo)致心肌纖維化、心室肥大、冠狀動脈微血管損傷、心臟收縮及舒張功能障礙,最終發(fā)展為DCM(圖1)[25-28]。在整個DCM的發(fā)病機制中,GLP-1受體激動劑對代謝紊亂、活性氧的積聚、ERS、炎癥反應(yīng)的作用均需經(jīng)過氧化應(yīng)激環(huán)節(jié),氧化應(yīng)激環(huán)節(jié)可稱作是DCM發(fā)病機制的中心環(huán)節(jié)。因此,干預(yù)氧化應(yīng)激過程是改善DCM預(yù)后的重要環(huán)節(jié)。有研究[29]顯示,艾塞那肽通過激活自噬減弱心肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激并改善線粒體功能;也可清除功能障礙的線粒體來抑制心肌細(xì)胞凋亡,實現(xiàn)抗凋亡和抗氧化作用,保護心臟功能。艾塞那肽還能抑制caspase-1的激活,間接減弱線粒體損傷,減少活性氧沉積,從而減弱氧化應(yīng)激[19]。Inoue等[30]的研究顯示,利拉魯肽激活A(yù)MPK-SIRT1通路,抑制糖尿病大鼠的心臟脂肪變性、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡。心肌脂質(zhì)過載可導(dǎo)致DAG-PKC-NAD(P)H途徑的激活,產(chǎn)生氧化應(yīng)激,引起心臟結(jié)構(gòu)及功能的變化,進展為DCM;而利拉魯肽可預(yù)防這種PKC-NAD(P)H活性的增加,從而干預(yù)氧化應(yīng)激過程,延緩DCM進程。因此,GLP-1受體激動劑可改善缺血心肌的線粒體功能,減弱氧化應(yīng)激,從而調(diào)節(jié)心肌代謝和能量利用等,最終改善心臟功能[15]。多項研究[31-34]均顯示,GLP-1受體激動劑通過調(diào)節(jié)代謝紊亂、減輕炎癥反應(yīng)、改善ERS和氧化應(yīng)激等機制,從而發(fā)揮對DCM的治療作用。

圖1 DCM的主要發(fā)病機制[4,25-26]

5 GLP-1受體激動劑治療DCM的探索

對于GLP-1受體激動劑對DCM的潛在治療靶點,最近的研究也有新發(fā)現(xiàn),Fang等[35]的研究顯示,在DCM小鼠的心肌細(xì)胞中肌膜相關(guān)蛋白(sarcolemma associated protein,SLMAP)顯著上調(diào),經(jīng)艾塞那肽治療后SLMAP顯著下降,進一步研究發(fā)現(xiàn)GLP-1受體激動劑通過miR-29b-3p調(diào)節(jié)SLMAP的表達(dá),這種機制的發(fā)現(xiàn)或可能成為GLP-1受體激動劑治療DCM的作用靶點。同時,也有相關(guān)研究通過GLP-1亞型調(diào)節(jié)機制提供了臨床早期篩查及后續(xù)治療的新思路,Zhou等[36]的研究通過人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞衍生的心肌細(xì)胞的DCM模型,評估GLP-1的兩種亞型GLP-17-36和GLP-19-36對DCM模型的影響。GLP-17-36的作用靶點可能與核分裂及細(xì)胞外基質(zhì)-受體相互作用有關(guān),GLP-17-36對心肌有絲分裂的調(diào)節(jié)提示其在抑制心肌細(xì)胞肥大和改善心臟收縮功能障礙中的關(guān)鍵作用,這可能顯著影響DCM的臨床治療。而細(xì)胞外基質(zhì)對維持心臟結(jié)構(gòu)及功能具有重要作用,細(xì)胞外基質(zhì)的異常可能導(dǎo)致心臟形態(tài)變化和心臟重構(gòu)的發(fā)生。GLP-19-36則主要影響動粒微管結(jié)合、補體和凝血級聯(lián)反應(yīng),通過血栓調(diào)節(jié)蛋白基因水平上升,從而抑制補體激活,發(fā)揮對心肌細(xì)胞的保護作用;GLP-19-36也可調(diào)控鐵凋亡途徑以延緩細(xì)胞凋亡。由此,對于GLP-1受體激動劑治療DCM的相關(guān)作用靶點的研究仍在進行,相信此類新探索能為DCM的臨床治療提供新思路。

6 小結(jié)

DCM是糖尿病患者主要的心血管相關(guān)并發(fā)癥,目前臨床上尚無明確的診斷及治療指南,因此早期篩查糖尿病、盡早控制血糖、避免嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生十分重要。傳統(tǒng)的糖尿病治療藥物已不能滿足避免并發(fā)癥及改善預(yù)后的治療要求,GLP-1受體激動劑以其高效、特殊、安全的特征,通過多環(huán)節(jié)、多機制干預(yù)糖尿病在代謝、血管、線粒體功能方面的病理生理層次改變,發(fā)揮其心臟保護作用。目前,對GLP-1受體激動劑相關(guān)藥物的研究仍在繼續(xù),隨著多種潛在治療靶點的不斷發(fā)現(xiàn),新型降血糖藥的研究與開發(fā)有望成為糖尿病尤其是DCM等心血管并發(fā)癥極為重要的治療措施。