高 璠,郭萬(wàn)慧,韓 超,彭雁飛,周 昆,孫力康*

0 引言

胰腺導(dǎo)管腺癌(Pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC)在胰腺惡性腫瘤中最為多見(jiàn),約占90%左右。PDAC通常在晚期被發(fā)現(xiàn),與偶然發(fā)現(xiàn)的胰腺早期疾病相比,其確診后的存活率很低[1]。美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì),預(yù)計(jì)2023年,因胰腺癌而死亡的人數(shù)高達(dá)50 550人[2]。近年來(lái),多用異型增生來(lái)描述細(xì)胞增生并出現(xiàn)異型性,其與腫瘤形成相關(guān)且多用于上皮組織來(lái)源的病變[3]。原位癌是癌前病變,有惡性腫瘤的特點(diǎn),但還沒(méi)有突破基底膜向下浸潤(rùn)。目前,臨床上采用上皮內(nèi)瘤變(Intraepithelial neoplasia,IN)概括上皮的異型增生和原位癌。上皮內(nèi)瘤變是癌癥的高風(fēng)險(xiǎn)因素[4]。胰腺上皮內(nèi)瘤變(Pancreatic intraepithelial neoplasia,PanIN)是最典型且常見(jiàn)的PDAC癌前病變,是胰腺導(dǎo)管腺癌的高風(fēng)險(xiǎn)因素[5]。隨著對(duì)胰腺導(dǎo)管上皮增生性病變研究的深入,PanIN逐漸被臨床、科研等領(lǐng)域接受,根據(jù)Hruban等[6]提出的胰腺上皮內(nèi)瘤變分級(jí)系統(tǒng)和病理診斷標(biāo)準(zhǔn),PanIN按嚴(yán)重程度從低到高分為PanIN-1(A,B)、PanIN-2和PanIN-3。其中,PanIN-3病變也稱為原位癌,若進(jìn)一步惡化,細(xì)胞突破基底膜后則稱為胰腺導(dǎo)管腺癌。一旦確診為癌癥,5年生存率不足5%,因此,迫切需要尋找早期診斷指標(biāo)。

胰腺導(dǎo)管腺癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中伴隨著典型的缺氧微環(huán)境,而缺氧誘導(dǎo)因子-1α (Hypoxia inducible factor-1,HIF-1α)作為缺氧環(huán)境的重要調(diào)節(jié)因子,參與調(diào)節(jié)PanIN各階段相關(guān)基因,推動(dòng)PanIN向PDAC進(jìn)展。此外,在HIF-1α的調(diào)節(jié)下,腫瘤細(xì)胞還發(fā)生代謝重編程、血管新生、具有藥物抗性以及遷移能力增強(qiáng)等改變。本文從PDAC腺癌前病變開(kāi)始,探討在PDAC的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中,HIF-1α對(duì)PanIN及PDAC相關(guān)基因表達(dá)的影響。

1 HIF-1α簡(jiǎn)介

HIF-1是一種螺旋-環(huán)-螺旋轉(zhuǎn)錄因子,參與許多重要的缺氧穩(wěn)態(tài)反應(yīng),通過(guò)控制轉(zhuǎn)錄反應(yīng)來(lái)降低機(jī)體對(duì)氧氣的利用率[7]。HIF-1是由2種亞基組成的異二聚體蛋白,這2種亞基分別是參與氧氣調(diào)節(jié)的HIF-1α和控制結(jié)構(gòu)性表達(dá)的HIF-1β。惡性腫瘤細(xì)胞的異常生長(zhǎng)和增殖使得實(shí)體瘤普遍處于缺氧環(huán)境中,腫瘤細(xì)胞適應(yīng)缺氧微環(huán)境主要依賴于HIF-1α介導(dǎo)的調(diào)節(jié)途徑[8]。HIF-1α是癌癥進(jìn)展和靶向治療的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。在氧氣充足的環(huán)境中,HIF-1α被泛素蛋白酶體途徑(Ubiquitin proteasome pathway,UPP)降解失活。相反,在缺氧環(huán)境中,HIF-1α逃脫降解并進(jìn)入細(xì)胞核,然后上調(diào)許多與癌癥進(jìn)展有關(guān)的基因[9]。過(guò)表達(dá)的HIF-1α和下游基因通過(guò)各種機(jī)制促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展,包括血管生成、細(xì)胞增殖和存活、代謝重編程、侵襲和轉(zhuǎn)移、癌癥干細(xì)胞維持、遺傳不穩(wěn)定性的誘導(dǎo)和治療抗性。在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中,HIF-1α 還可以被與缺氧無(wú)關(guān)的信號(hào)通路激活[10]。

臨床研究顯示,在腫瘤發(fā)生前期HIF-1α出現(xiàn)積累[11-13]。與正常組織相比,腫瘤組織、IN組織中HIF-1α高表達(dá);與低級(jí)別IN相比,高級(jí)別IN組織中HIF-1α表達(dá)水平增高;此外,在腫瘤附近的IN組織中檢測(cè)到HIF-1α表達(dá)水平比獨(dú)立IN組織中更高。結(jié)果表明,HIF-1α在IN發(fā)展過(guò)程中起到至關(guān)重要的作用,這可能與HIF-1α調(diào)節(jié)IN相關(guān)基因密切相關(guān)[13]。

2 HIF-1α與PanIN相關(guān)基因的相互作用

PanIN的發(fā)生率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加,與老年人群中胰腺癌發(fā)病率的增加相對(duì)應(yīng)[14]?；趯?duì)人體組織樣本的回顧性分析,推測(cè)胰腺外分泌細(xì)胞中積累了一系列基因組突變,導(dǎo)致胰腺上皮內(nèi)瘤變,然后發(fā)展為侵襲性PDAC[15]。但并不是所有低級(jí)別病變都向高級(jí)別病變發(fā)展,在發(fā)展過(guò)程中,存在部分高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變向低級(jí)別轉(zhuǎn)歸的現(xiàn)象。根據(jù)基因改變出現(xiàn)的時(shí)間節(jié)點(diǎn)不同,研究者將其分為早期改變和晚期改變基因。早期改變有原癌基因KRAS突變、粘蛋白MUC5AC過(guò)表達(dá)、抑癌基因P16失活及粘蛋白MUC1表達(dá)變化等;晚期改變有抑癌基因TP53突變等[16-18]。見(jiàn)圖1。HIF-1α對(duì)以上基因的調(diào)節(jié)作用見(jiàn)圖2。

圖1 胰腺上皮內(nèi)瘤變的發(fā)展階段及突變基因

2.1 HIF-1α與KRAS之間的正反饋調(diào)節(jié)KRAS(Kirsten rat sarcoma virus)是為制造K-Ras蛋白質(zhì)提供指令的基因,是RAS/MAPK途徑的一部分。KRAS原癌基因的突變是PanIN逐步進(jìn)展過(guò)程中的重要因素[19]。研究表明,隨著PanIN級(jí)別升高,KRAS突變頻率增加,人類PDAC中幾乎普遍存在KRAS突變(>95%)[20]。臨床研究顯示,與KRASG12R突變相比,KRASG12D突變的PDAC患者總體生存率降低[21]。研究者采用p48-Cre誘導(dǎo)KRAS突變,獲得從正常胰腺到胰腺導(dǎo)管腺癌發(fā)展各階段的基因工程小鼠模型,在小鼠2月齡時(shí),其胰腺組織結(jié)構(gòu)正常,在小部分區(qū)域出現(xiàn)上皮內(nèi)瘤變。在野生型樣本中,低氧探針(pO2水平≤1% 的指標(biāo))和HIF-1α蛋白幾乎檢測(cè)不到,而在2個(gè)月大的KRASG12D小鼠胰腺組織中觀察到低氧探針陽(yáng)性細(xì)胞和HIF-1α表達(dá)顯著增加,表明胰腺上皮內(nèi)瘤變過(guò)程也處于低氧環(huán)境,KRASG12D突變促進(jìn)HIF-1α積累[22]。此外,HIF-1α或缺氧條件可以上調(diào)KRAS活性及其下游信號(hào)的激活[23]。因此,在KRAS激活和HIF-1α之間形成了正反饋調(diào)節(jié)。

上述結(jié)果提示,HIF-1α與KRAS2個(gè)信號(hào)共同作用,促進(jìn)PanIN向更高級(jí)別進(jìn)展。

2.2 HIF-1α上調(diào)粘蛋白MUC5AC的表達(dá) 粘蛋白(Mucoprotein)是高分子糖蛋白,在正常的呼吸道和消化道形成一層屏障,保護(hù)下層上皮組織免受炎癥、感染、酸(胃腸道內(nèi))和其他生理?yè)p傷[24]。MUC5AC是一種重度糖基化的凝膠形成分泌粘蛋白,在多種惡性腫瘤中具有可靠的預(yù)后價(jià)值[25]。大量研究表明,MUC5AC在正常胰腺導(dǎo)管內(nèi)不表達(dá),但在PanIN-1A階段表達(dá),且在PDAC和癌前病變中均以高水平表達(dá)[26-28]。在缺氧條件下,HIF-1α水平的升高能夠顯著促進(jìn)MUC5AC蛋白表達(dá)。在常氧條件下,使用HIF-1α抑制劑或HIF-1α siRNA下調(diào)HIF-1α的水平后,MUC5AC的分泌與蛋白表達(dá)也隨之下調(diào)。表明無(wú)論在RNA水平還是蛋白水平上,HIF-1α均能干預(yù)MUC5AC[29-30]。而且,缺氧條件下MUC5AC啟動(dòng)子活性增加,熒光素酶測(cè)定表明,MUC5AC啟動(dòng)子中的缺氧反應(yīng)元件(Hypoxia-response element,HRE)在-120～+54區(qū)域。啟動(dòng)子序列分析表明,-65處的HRE位點(diǎn)在MUC5AC的缺氧激活中起重要作用。使用定點(diǎn)誘變使HRE部位失活導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)完全喪失,進(jìn)一步證實(shí)了MUC5AC啟動(dòng)子中的缺氧反應(yīng)元件HRE部位在缺氧環(huán)境中的關(guān)鍵作用[30]。結(jié)果顯示,缺氧或可通過(guò)上調(diào)HIF-1α表達(dá),進(jìn)而上調(diào)粘蛋白MUC5AC的表達(dá),促進(jìn)胰腺上皮內(nèi)瘤變進(jìn)展。

2.3 腫瘤抑癌基因P16抑制HIF-1α的表達(dá) 腫瘤抑癌基因P16亦稱為多腫瘤抑制因子(Multiple tumor suppressor,MTS),是細(xì)胞周期中的基本基因,直接參與細(xì)胞周期的調(diào)控。腫瘤抑癌基因P16失活發(fā)生在PanIN-1B階段[27]。P16位于9p21,是多種惡性腫瘤雜合性丟失(Loss of heterozygosity,LOH)的位點(diǎn),因此P16與多種腫瘤有關(guān)[31]。P16與KRAS、TP53、SMAD4(該基因編碼信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白Smad家族的1個(gè)成員,Smad蛋白被跨膜絲氨酸-蘇氨酸受體激酶磷酸化和激活,以響應(yīng)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGF-β信號(hào))的失活是人類PDAC中最常見(jiàn)的基因突變。這些突變基因是胰腺癌中涉及的“四大”基因[32]。研究者用小干擾RNA干擾P16表達(dá)后,AKT/mTOR通路隨之被激活;同時(shí),HIF-1α表達(dá)上調(diào),進(jìn)而上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)。結(jié)果表明,HIF-1α是P16基因的下游靶點(diǎn),當(dāng)抑癌基因P16失活后,HIF-1α逐漸積累并調(diào)控下游促腫瘤因子,如VEGFA等,從而促進(jìn)胰腺上皮內(nèi)瘤變的發(fā)展[33]。

2.4 粘蛋白MUC1上調(diào)HIF-1α的表達(dá) 人MUC1粘蛋白是一種膜結(jié)合糖蛋白,是正常腺細(xì)胞導(dǎo)管細(xì)胞表面的主要成分。MUC1在癌細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)并異常糖基化[34]。Maitra等[35]研究表明,MUC1在正常小葉內(nèi)和小葉間胰腺導(dǎo)管中100%表達(dá),在PanIN-2和PanIN-3中的表達(dá)分別為43%和85%,但在PanIN-1A和PanIN-1B中只存在5%、6%的表達(dá)。因此,在胰腺癌的進(jìn)展過(guò)程中,MUC1從低表達(dá)到過(guò)表達(dá),其表達(dá)由正常極化上皮細(xì)胞的頂端變?yōu)閺V泛分布于非極化腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜表面。MUC1通過(guò)調(diào)節(jié)HIF-1α的表達(dá)、穩(wěn)定性和活性,在胰腺癌細(xì)胞中作為低氧反應(yīng)的調(diào)節(jié)劑。Chaika等[36]研究顯示,MUC1在物理上占據(jù)參與糖酵解的多個(gè)基因的啟動(dòng)子并調(diào)節(jié)關(guān)鍵代謝酶活性。在此基礎(chǔ)上,MUC1表達(dá)促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的葡萄糖攝取。此外,HIF-1α是吉西他濱耐藥的胰腺癌細(xì)胞(Gem-R細(xì)胞)葡萄糖代謝和嘧啶生物合成增強(qiáng)的代謝主調(diào)節(jié)因子,抑制HIF-1α的表達(dá)可提高細(xì)胞對(duì)吉西他濱的敏感性。Shukla等[37]研究顯示,MUC1增強(qiáng)HIF-1α表達(dá)水平并降低Gem-R細(xì)胞對(duì)吉西他濱的敏感性。上述研究表明,MUC1不僅可以上調(diào)HIF-1α來(lái)促進(jìn)胰腺腫瘤細(xì)胞代謝重編程能力,以適應(yīng)胰腺癌的缺氧環(huán)境;還可以通過(guò)上調(diào)HIF-1α增強(qiáng)胰腺癌細(xì)胞的耐藥性。在MUC1過(guò)表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中,HIF-1α起重要的紐帶作用。

2.5 抑癌基因 TP53下調(diào)HIF-1α的表達(dá) TP53抑癌基因位于染色體臂17p上,是人類實(shí)體腫瘤中最常失活的抑癌基因,在55%～75%的侵襲性胰腺癌中失去抑癌活性[38]。TP53突變的發(fā)生率隨著癌前病變程度的增加而增加,在低級(jí)別PanIN中發(fā)生率非常低,但在高級(jí)別PanIN中發(fā)生率顯著升高[39]。TP53腫瘤抑制因子可以被各種細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)激活,包括癌基因表達(dá)、DNA損傷、缺氧、代謝功能障礙等,然后以適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)來(lái)抑制癌癥的發(fā)生[40]。在常氧環(huán)境中,HIF-1α在脯氨酸殘基處被如von Hippel-Lindau 抑癌基因蛋白(VHL)和 MDM2 (Mouse Double Minute 2 homolog)等蛋白泛素化,最終HIF-1α被蛋白酶體降解[41]。突變后的TP53 (Mutant p53,mutp53)可以在缺氧條件下破壞HIF-1α與泛素蛋白連接酶MDM2的結(jié)合。研究顯示,癌細(xì)胞中HIF-1α及其靶基因的高表達(dá)可能是mutp53解離HIF1α-MDM2的直接后果[42]。上述結(jié)果表明,HIF-1α作為P53的靶基因,參與調(diào)控胰腺腺泡細(xì)胞導(dǎo)管樣化生及PanIN進(jìn)程,促進(jìn)PanIN-3向PDAC惡性轉(zhuǎn)化。

3 HIF-1α與PDAC相關(guān)基因的相互作用

胰腺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一,其特征是高度缺氧的腫瘤微環(huán)境。HIF-1α是細(xì)胞對(duì)氧濃度變化反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)因子,幫助腫瘤細(xì)胞在缺氧腫瘤微環(huán)境中適應(yīng)缺氧。HIF-1α在胰腺癌的癌變和進(jìn)展中起核心作用,其與PDAC相關(guān)基因的相互作用見(jiàn)表1。

表1 HIF-1α與PDAC相關(guān)基因的相互作用

3.1 HIF-1α與賴氨酸特異性去甲基化酶(Lysine-specific demethylase 1,LSD1)之間的正反饋調(diào)節(jié) LSD1也稱為KDM1A、BHC110、AOF2,是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的人類組蛋白去甲基化酶[43],在許多癌癥中均高表達(dá),包括胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、食管癌、膀胱癌、肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和急性髓系白血病[44]。在胰腺癌細(xì)胞中,LSD1具有癌基因功能,參與調(diào)控促進(jìn)細(xì)胞增殖相關(guān)基因,從而促進(jìn)體外細(xì)胞遷移和侵襲[45-46]。對(duì)48例人體胰腺癌組織樣本進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色分析的研究顯示,與正常組織相比,胰腺癌組織中,LSD1表達(dá)增加,且其表達(dá)增加與胰腺癌患者的不良預(yù)后相關(guān)。此外,LSD1敲低的胰腺細(xì)胞葡萄糖攝取和乳酸生成也顯著降低。HIF-1α穩(wěn)定表達(dá)會(huì)上調(diào)LSD1的mRNA和蛋白水平,LSD1表達(dá)降低也會(huì)導(dǎo)致 HIF-1α靶向限速糖酵解酶在轉(zhuǎn)錄水平下調(diào)?？傊?在缺氧條件下,LSD1和HIF-1α相互調(diào)節(jié)并形成正反饋回路,以增強(qiáng)細(xì)胞糖酵解能力,從而促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞不受控制的增殖。

3.2 HIF-1α上調(diào)血VEGF VEGF蛋白家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盤生長(zhǎng)因子(Placental growth factor,PlGF),其中,鑒于VEGF-A在調(diào)節(jié)血管生成及疾病中起主導(dǎo)作用,研究者通常將其稱為VEGF[47]。與正常胰腺和慢性胰腺炎相比,VEGF在胰腺癌中過(guò)度表達(dá),在93%的胰腺導(dǎo)管腺癌中VEGF 蛋白呈陽(yáng)性。VEGF在胰腺癌組織中的陽(yáng)性表達(dá)率為77%,在鄰近的正常胰腺組織中只有 15%[48-49]。VEGF是HIF-1α的下游靶標(biāo),缺氧狀態(tài)下,VEGF的表達(dá)主要受HIF-1α的轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)[50]。HIF-1α上調(diào)后,VEGF分泌升高對(duì)于腫瘤的發(fā)生發(fā)展起至關(guān)重要的促進(jìn)作用。HIF-1α表達(dá)與VEGF表達(dá)呈正相關(guān)。在胰腺癌細(xì)胞中,采用轉(zhuǎn)染技術(shù)敲低BXPC-3細(xì)胞中HIF-1α后,VEGF表達(dá)顯著下調(diào)[51],影響腫瘤微環(huán)境,進(jìn)一步抑制腫瘤血管新生,從而降低胰腺癌細(xì)胞的侵襲、遷移能力。

3.3 HIF-1α上調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)保留因子1 (Retention in endoplasmic reticulum-1,RER1) RER1是多種蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的重要保留因子,其與許多蛋白質(zhì)相互作用,并將它們招募到COPⅠ囊泡,從而轉(zhuǎn)移至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)[52]。RER1不僅與胰腺腫瘤細(xì)胞干性相關(guān),還促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。與正常胰腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞hTERT-HPNE相比,胰腺癌細(xì)胞中RER1的表達(dá)更高。研究顯示,與未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者相比,RER1的表達(dá)顯著增高,RER1高表達(dá)可能與胰腺癌患者預(yù)后不良有關(guān),RER1 表達(dá)較高的患者的復(fù)發(fā)率更高,生存率更低[53]。缺氧環(huán)境下,HIF-1α無(wú)法通過(guò)泛素化降解,從而在體內(nèi)堆積,隨后RER1的表達(dá)也被上調(diào)。研究顯示,腫瘤上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)基因也受RER1調(diào)節(jié),與其呈正相關(guān)[53]?？傊?缺氧誘導(dǎo)HIF-1α表達(dá)促進(jìn)RER1表達(dá),從而調(diào)節(jié)胰腺癌上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)基因,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的重要環(huán)節(jié)——上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化[54]。

3.4 HIF-1α下調(diào)白細(xì)胞介素IL-37 IL-37已被確定為先天免疫和適應(yīng)性免疫的抑制劑[55]。研究表明,IL-37可以依賴于 caspase-1 的方式易位到細(xì)胞核中,從而減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生并影響先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)[56]。在炎癥環(huán)境中,IL-37通過(guò)下調(diào)焦亡相關(guān)蛋白,抑制急性胰腺炎小鼠腺泡細(xì)胞死亡[57]。在胰腺癌患者樣本中,與鄰近的正常胰腺組織相比,PDAC組織中的IL-37表達(dá)顯著降低。PDAC中IL-37表達(dá)降低與PDAC組織學(xué)分級(jí)、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血管浸潤(rùn)增加相關(guān)。低表達(dá)IL-37患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存期和總生存期顯著縮短[58]。此外,在胰腺癌細(xì)胞耐藥性的研究中,IL-37 表達(dá)與吉西他濱療效呈正相關(guān),而在吉西他濱耐藥性強(qiáng)的細(xì)胞系中,HIF-1α表達(dá)上調(diào),研究人員通過(guò)IHC染色探究人 PDAC 樣本中HIF-1α和IL-37的表達(dá)情況,結(jié)果顯示,在 PDAC 的連續(xù)切片中,HIF-1α和IL-37表達(dá)呈負(fù)相關(guān)[58],表明HIF-1α可能通過(guò)與IL-37啟動(dòng)子中的缺氧反應(yīng)元件結(jié)合來(lái)減弱IL-37轉(zhuǎn)錄,降低IL-37表達(dá)水平,從而促進(jìn)PDAC對(duì)吉西他濱的耐藥性及遷移能力。

4 小結(jié)

HIF-1α調(diào)控多種血管新生的基因,在生理狀態(tài)下發(fā)揮促進(jìn)血管生成的作用,HIF-1α激動(dòng)劑在缺血性疾病方面有積極的治療作用[59]。但在腫瘤中,HIF-1α作為缺氧環(huán)境中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,對(duì)PDAC的影響貫穿了整個(gè)發(fā)生發(fā)展過(guò)程。通過(guò)不同的方式抑制HIF-1α的活性,對(duì)于惡性腫瘤的治療具有重要意義[60]。對(duì)PDAC癌前病變相關(guān)基因差異表達(dá)的研究顯示,從正常組織到胰腺上皮內(nèi)瘤變組織再到胰腺導(dǎo)管腺癌組織中,HIF-1α的表達(dá)水平越來(lái)越高[11]。此外,在胰腺上皮內(nèi)瘤變的發(fā)展過(guò)程中,不斷有腫瘤調(diào)控相關(guān)基因發(fā)生差異表達(dá),其中具有代表性的有早期改變基因:原癌基因KRAS、粘蛋白MUC5AC、抑癌基因P16及粘蛋白MUC1等;晚期改變基因:抑癌基因TP53。這些發(fā)生改變的基因與HIF-1α互相作用,提示HIF-1α可能通過(guò)調(diào)控PanIN各階段相關(guān)基因,進(jìn)而調(diào)控PanIN進(jìn)程。此外,HIF-1α還從多個(gè)角度參與促進(jìn)PDAC的發(fā)展,其中包括幫助腫瘤細(xì)胞代謝重編程、血管生成、促進(jìn)胰腺癌上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化以及增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)吉西他濱的耐藥性等。

胰腺位置隱匿,檢測(cè)手段有限,缺乏有效的早期診斷,使PDAC總體5年生存率極低。目前,首選的治療方案仍是手術(shù)切除或以吉西他濱為代表的藥物進(jìn)行化療,但效果仍然有限,迫切需要開(kāi)發(fā)早期診斷和治療工具[61]。與胰腺導(dǎo)管腺癌相似,宮頸癌也是從上皮內(nèi)瘤變階段發(fā)展而來(lái),但目前對(duì)于宮頸癌已有大量研究[62-64],對(duì)宮頸上皮內(nèi)瘤變的轉(zhuǎn)歸比例及發(fā)展時(shí)間都有較明確的結(jié)論。宮頸上皮內(nèi)瘤變(Cervical intraepithelial neoplasia,CIN)分為3個(gè)階段,約有60%的CIN-1自然消退,55%的CIN-2自然消退,28%的CIN-3自然消退,僅有少部分發(fā)生進(jìn)展[65];且從CIN-3階段發(fā)展到具有侵襲性的宮頸癌需要10～20年。關(guān)于PanIN的轉(zhuǎn)歸比例、發(fā)展時(shí)間以及基因調(diào)控途徑尚不明確,但可以確定在PanIN發(fā)展過(guò)程中存在復(fù)雜的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò),促進(jìn)PanIN向高級(jí)別進(jìn)展,進(jìn)而惡化成PDAC[28,66]。HIF-1α在PDAC發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要作用,其與PanIN相關(guān)基因的互相調(diào)控關(guān)系值得深入研究。