楊柱梅,鄧 杰,李 娜,李 琳,潘 欣,龍 霞,張紅銀*

0 引言

晚期非小細(xì)胞肺癌(Non-small-cell lung cancer,NSCLC)病例中,大約有3%～7%的患者(超過(guò)6萬(wàn)例)會(huì)發(fā)生間變性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase,ALK)重排[1-3]。幾種ALK抑制劑在晚期ALK陽(yáng)性的NSCLC患者中顯示出良好的療效[4]。目前美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市的ALK抑制劑包括一代“克唑替尼”,二代“塞瑞替尼、阿來(lái)替尼、布格替尼”,三代“洛拉替尼”[5]。有研究顯示,ALK抑制劑會(huì)產(chǎn)生心臟毒性,一旦發(fā)生,容易造成嚴(yán)重后果。因此在使用ALK抑制劑的過(guò)程中,應(yīng)提高警惕,時(shí)刻關(guān)注心臟異常的[5-6]。不同ALK抑制劑的不良反應(yīng)不盡相同。盡早發(fā)現(xiàn)ALK抑制劑與心臟毒性的相關(guān)性,早期認(rèn)識(shí)并正確處理這些心臟毒性不良反應(yīng),對(duì)于改善患者預(yù)后和防范藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)有重要意義。本研究通過(guò)對(duì)FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)(FAERS)收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行處理,對(duì)5種常用的ALK抑制劑產(chǎn)生的可疑心臟毒性(代碼10007541)的藥品不良事件(Adverse drug events,ADEs)進(jìn)行信號(hào)挖掘分析,為國(guó)內(nèi)臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源 本研究資料來(lái)源于FAERS系統(tǒng)。采用《ICH國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典》(Medical Dictionary for Regulatory Activities,MedDRA)(25.0版)中的藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集的首選術(shù)語(yǔ)(Preferred terms,PT)、高位組語(yǔ)(High level group term,HLGT)、系統(tǒng)/器官分類(System organ class,SOC)對(duì)ADE進(jìn)行編碼并語(yǔ)言漢化[7]。本研究納入5種常用的ALK抑制劑(克唑替尼、塞瑞替尼、阿來(lái)替尼、布格替尼、洛拉替尼),對(duì)其從上市至2022年4季度的ADE報(bào)告進(jìn)行分析,具體時(shí)段為克唑替尼2011Q3-2022Q4,塞瑞替尼2014Q2-2022Q4,阿來(lái)替尼2015Q4-2022Q4,布格替尼2017Q2-2022Q4,洛拉替尼2018Q4-2022Q4。

1.2 數(shù)據(jù)處理 去除重復(fù)報(bào)告,得到總的藥品ADE報(bào)告數(shù)。通過(guò)PubMed對(duì)5種藥品的主題詞和自由詞進(jìn)行查詢,分別以“Crizotinib”“Xalkori”“Ceritinib”“Zykadia”“LDK378”“Alectinib”“Alecensa”“Brigatinib”“Alunbrig”“AP26113”“Lorlatinib”“Lorbrena”“PF-06463922”和藥品為首要懷疑“PS(Primary suspect drug)”進(jìn)行檢索,得到首要懷疑藥品為5種常用的ALK抑制劑的報(bào)告數(shù)。

1.3 信號(hào)檢測(cè)方法 目前國(guó)際常用的ADE信號(hào)檢測(cè)方法是非均衡性測(cè)量法,也稱比例失衡法。比例失衡法主要包括報(bào)告比值比法(Reporting odds ratio, ROR)、比例報(bào)告比值法(Proportional reporting ratio, PRR)、英國(guó)藥品和保健品管理局(Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency, MHRA)綜合標(biāo)準(zhǔn)法和貝葉斯可信區(qū)間遞進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法(Bayesian confidence propagation neural network, BCPNN)等[8]。ROR法是最常用的藥品不良事件信號(hào)挖掘方法。BCPNN法的檢測(cè)指標(biāo)IC(Information component,IC),是一種強(qiáng)有力的信號(hào)檢測(cè)技術(shù),具有避免假陽(yáng)性的能力(特別是在某些少數(shù)情況下)[9]。因此,本研究采用報(bào)告比值比和信息成分作為統(tǒng)計(jì)度量。這2種方法均建立在四格表(表1)的基礎(chǔ)上,其具體的測(cè)量指標(biāo)、計(jì)算公式、信號(hào)生成條件如表2所示。ROR及其95%CI下限的數(shù)值越大,說(shuō)明信號(hào)強(qiáng)度越大[10]。

表1 比值失衡四格法

表2 2種信號(hào)檢測(cè)方法的檢測(cè)指標(biāo)和計(jì)算公式

2 結(jié)果

2.1 ADE報(bào)告的基本情況 將從FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)獲得的數(shù)據(jù)經(jīng)過(guò)處理后,得到以克唑替尼、塞瑞替尼、阿來(lái)替尼、布格替尼、洛拉替尼為首要懷疑藥品的ADE報(bào)告數(shù)分別為32 625、10 672、8 319、6 918、10 848份,其中與心臟器官疾病相關(guān)的ADE報(bào)告數(shù)分別為2 707、670、853、387、510份。

2.2 信號(hào)檢測(cè)情況

2.2.1 主要SOC檢測(cè)結(jié)果 ALK抑制劑在心臟器官疾病相對(duì)于其他背景藥物具有信號(hào)[ROR 1.74(95%CI:1.69～1.79),IC 0.75(IC025:0.65)]。5種ALK抑制劑中,主要SOC為心臟器官疾病(代碼10007541)的ADE有4種生成信號(hào),信號(hào)強(qiáng)度度阿來(lái)替尼>洛拉替尼>克唑替尼>塞瑞替尼,見(jiàn)表3。

表3 5種ALK抑制劑在心臟器官疾病ADEs的信號(hào)檢測(cè)結(jié)果

2.2.2 HLGT分組檢測(cè)結(jié)果 基于HLGT對(duì)心臟相關(guān)的不良事件進(jìn)行信號(hào)挖掘,共涉及9個(gè)HLGT。其中冠狀動(dòng)脈類疾病(代碼10011082),5種藥物均未形成信號(hào),而心包類疾病(代碼10034468),5種藥物均形成了信號(hào)。見(jiàn)表4。

表5 5種ALK抑制劑相關(guān)心臟疾病的PT信號(hào)檢測(cè)

2.2.3 PT檢測(cè)結(jié)果 基于PT對(duì)心臟相關(guān)的不良事件進(jìn)行信號(hào)挖掘,有信號(hào)的一共涉及26個(gè)PT。其中心包積液5種藥物均形成信號(hào),有16個(gè)PT只有1種藥物形成信號(hào)。此外,塞瑞替尼在惡性心包炎、病毒性心包炎、心包纖維化中信號(hào)強(qiáng)度最強(qiáng)。

3 討論

肺癌分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌2種常見(jiàn)類型,其中非小細(xì)胞肺癌占大多數(shù),占比約85%[11-12]。間變性淋巴瘤激酶是 NSCLC 常見(jiàn)突變靶點(diǎn)之一,其作為一種與腫瘤密切相關(guān)的酪氨酸激酶,可被易位或突變激活,出現(xiàn)異常表達(dá),如基因突變、重排及擴(kuò)增等,激活體內(nèi)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,調(diào)控腫瘤的生長(zhǎng)、分化、遷移[13]。ALK抑制劑的上市徹底改變了ALK陽(yáng)性 NSCLC患者的治療模式,成為晚期 ALK 陽(yáng)性 NSCLC 的首選一線治療藥物[14]。

本研究顯示,首先,ALK抑制劑在心臟器官疾病相對(duì)于其他背景藥物具有信號(hào)。5種ALK抑制劑中,有4種生成信號(hào),信號(hào)強(qiáng)度:阿來(lái)替尼>洛拉替尼>克唑替尼>塞瑞替尼。布格替尼有387例報(bào)告了心臟器官疾病,未形成不良事件信號(hào)。但ROR提示生成信號(hào)。由于該方法敏感性高,特異性低[15],可能存在假陽(yáng)性。因此,布格替尼與心臟毒性的相關(guān)性需要后續(xù)更多的數(shù)據(jù)來(lái)研究。其次,基于HLGT對(duì)心臟相關(guān)的不良事件的信號(hào)挖掘,5種ALK抑制劑與心包類疾病具有相關(guān)性,形成了不良事件信號(hào),而對(duì)冠狀動(dòng)脈類疾病均未形成信號(hào)。阿來(lái)替尼在各類心臟衰竭、心包類疾病、心律失常類疾病、心臟類腫瘤和心臟相關(guān)疾病、癥狀和體征均具有信號(hào),在使用阿來(lái)替尼過(guò)程中,要警惕相關(guān)不良事件的發(fā)生?；贖LGT對(duì)心臟相關(guān)的不良事件進(jìn)行信號(hào)挖掘,共涉及9個(gè)HLGT,阿來(lái)替尼有5個(gè)生成信號(hào),信號(hào)個(gè)數(shù)排序依次為阿來(lái)替尼>克唑替尼>洛拉替尼>塞瑞替尼>布格替尼。再次,基于PT對(duì)心臟相關(guān)的不良事件進(jìn)行信號(hào)挖掘,信號(hào)數(shù)最多的不良事件依次是心包積液>肺水腫>呼吸困難>咯血>外周水腫。5種ALK抑制劑基于PT進(jìn)行信號(hào)挖掘,信號(hào)數(shù)分別為克唑替尼15個(gè),阿來(lái)替尼11個(gè),塞瑞替尼10個(gè),洛拉替尼8個(gè),布格替尼3個(gè)。從信號(hào)強(qiáng)度來(lái)看,塞瑞替尼在惡性心包炎、病毒性心包炎、心包纖維化信號(hào)強(qiáng)度最強(qiáng)。表明在使用塞瑞替尼時(shí),一定要注意其可能導(dǎo)致的心包類疾病。對(duì)于心動(dòng)過(guò)緩,克唑替尼報(bào)告數(shù)多于阿來(lái)替尼,但信號(hào)強(qiáng)度阿來(lái)替尼高于克唑替尼。有報(bào)道,克唑替尼致心律失常最為常見(jiàn),多為心動(dòng)過(guò)緩,這可能與克唑替尼上市最早、應(yīng)用最為廣泛有關(guān)[5]。

綜上所述,與其他藥物相比,ALK抑制劑在心臟毒性不良事件方面具有信號(hào),提示ALK抑制劑與心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)具有相關(guān)性,其中阿來(lái)替尼信號(hào)強(qiáng)度最大。洛拉替尼引起的心肌類疾病、塞瑞替尼引起的心臟瓣膜類疾病和阿來(lái)替尼引起的心臟類腫瘤疾病可能是藥物潛在的特異性不良反應(yīng)。對(duì)于具有高心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者,建議使用ALK抑制劑時(shí),盡量避免選用信號(hào)強(qiáng)度最高的阿來(lái)替尼,在治療允許的情況下,可選用布格替尼。若確需選用心臟毒性信號(hào)強(qiáng)度較高的藥物時(shí),要做好監(jiān)測(cè),及時(shí)識(shí)別不良反應(yīng)并及時(shí)處理。