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        蔡秀軍教授團隊成果揭示環(huán)狀RNA-YBX1相分離誘導細胞骨架重塑以調(diào)控肝細胞肝癌轉(zhuǎn)移的新機制

        2023-12-13 22:15:54
        浙江大學學報(醫(yī)學版) 2023年5期
        關(guān)鍵詞:細胞骨架復(fù)合體轉(zhuǎn)移性

        2023年7月17日,浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院蔡秀軍教授、史亮研究員團隊在《美國科學院院報》(PNAS)在線發(fā)表題為“Cytoskeleton remodeling mediated by circRNA-YBX1 phase separation suppresses the metastasis of liver cancer”的研究論文(DOI:10.1073/pnas.2220296120),揭示了一種由環(huán)狀RNA(circRNA)介導肝細胞肝癌(HCC)進展的精細調(diào)控機制,并為circRNA相關(guān)藥物的開發(fā)以及HCC的臨床治療提供了潛在靶點和理論基礎(chǔ)。

        首先,研究人員通過高轉(zhuǎn)移性、低轉(zhuǎn)移性人HCC組織標本的circRNA芯片高通量測序,結(jié)合HCC相關(guān)circRNA公共數(shù)據(jù)庫,鑒定了一個新型抑癌核circRNA-circASH2,并確定其異常低表達與HCC的不良預(yù)后顯著相關(guān)。接著,研究人員利用多種HCC 轉(zhuǎn)移動物模型證實circASH2 可以顯著抑制腫瘤轉(zhuǎn)移,特別是HCC 早期肝內(nèi)轉(zhuǎn)移。在體外實驗中,circASH2 可以干擾HCC 類器官在基質(zhì)膠中的侵襲行為。研究人員意外地發(fā)現(xiàn)HCC 細胞骨架狀態(tài)受到circASH2 調(diào)控,同時腫瘤細胞黏附能力也發(fā)生改變。

        研究人員融合高通量轉(zhuǎn)錄組/蛋白組等多組學技術(shù)分析,確定原肌球蛋白4(TPM4)是circASH2 下游的主要效應(yīng)分子。circASH2作為一種核circRNA,一方面能夠靶向結(jié)合TPM4轉(zhuǎn)錄本的3'非翻譯區(qū)(主要)和編碼區(qū),另一方面則通過結(jié)合核內(nèi)YBX1的冷激結(jié)構(gòu)域,招募hnRNPs、SRSFs等剪切復(fù)合體成分,從而完成TPM4轉(zhuǎn)錄本-circRNA-剪切復(fù)合體超大分子功能體的組裝,最終通過調(diào)控TPM4轉(zhuǎn)錄本的剪接過程以誘導其經(jīng)無義介導的mRNA降解途徑發(fā)生降解。

        劉柏強博士、沈皓博士研究生為論文第一作者。研究得到國家自然科學基金、浙江省重點研發(fā)項目等資助。

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