周冠倫， 鞠宇豪， 許靜， 張萍， 韓國榮

1 南京中醫(yī)藥大學附屬南京醫(yī)院（南京市第二醫(yī)院）婦產(chǎn)科， 南京 210003； 2 南京中醫(yī)藥大學研究生院，南京 210023

妊娠期肝病包括妊娠期特發(fā)肝病和妊娠合并肝臟疾病，二者都與母嬰發(fā)病率及病死率顯著相關。本指南［1］基于現(xiàn)階段最佳證據(jù)，為肝病醫(yī)生、胃腸病醫(yī)生及產(chǎn)科醫(yī)生等提供妊娠期肝病管理策略。

根據(jù)牛津循證醫(yī)學中心（OCEBM）分級系統(tǒng)對推薦意見進行分級。推薦意見草案由25名專家及患者代表組成的國際小組進行評估后得出，證據(jù)等級分1～5級，推薦等級分為強推薦、弱推薦或開放推薦；達成共識的強度分為3級：強共識、一般共識和非共識，意見一致率分別為≥95%、≥75%～95%和＜75%。

育齡婦女中肝臟疾病的發(fā)病率增加，為了獲得良好的妊娠結局，這些婦女應該通過孕前咨詢進行疾病的管理，并告知懷孕對于其疾病本身的影響以及可能引發(fā)的潛在風險。許多治療慢性肝?。╟hronic liver disease，CLD）的藥物在妊娠期使用都是安全的，若不宜于妊娠期使用，則應在孕前停用或改用其他安全的替代藥物。此外，必要時，妊娠期間可行超聲、磁共振胰膽管成像、內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術、食管-胃-十二指腸鏡檢查和肝活檢。

1 妊娠合并肝臟疾病

1.1 膽汁淤積性肝病 膽汁淤積性肝病包括原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）和遺傳性膽汁淤積性肝病。PBC是免疫介導的進行性膽汁淤積性肝病，其發(fā)病機制復雜，以膽管上皮損傷和炎癥為特征，多達1/3被新診斷為PBC的患者均是在孕期發(fā)現(xiàn)，易誤診為妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）。PSC是一種影響肝內(nèi)外膽管的慢性膽汁淤積性疾病，患者可能出現(xiàn)進行性膽道狹窄、復發(fā)性細菌性膽管炎、膽汁性肝硬化和終末期肝病，新發(fā)瘙癢和腹痛是其最主要的臨床癥狀，大多數(shù)女性在育齡期被診斷出患有該疾病。

推薦意見：

（1）大約有50%患有膽汁淤積性肝病的女性在妊娠期間會出現(xiàn)瘙癢或瘙癢癥狀加重，但大多數(shù)女性的肝功能會保持穩(wěn)定。PBC和PSC患者的早產(chǎn)率更高，活產(chǎn)率更低（等級 3；強烈推薦，強共識，100%）。

（2）在50%新發(fā)瘙癢或瘙癢癥狀加重的孕婦中，應重復測量血清總膽汁酸水平，因為較高的血清膽汁酸水平與妊娠周數(shù)的縮短有關（等級 5；強烈推薦，強共識，100%）。

（3）對于PBC（以及治療后的PSC），妊娠期間應繼續(xù)使用熊去氧膽酸（UDCA），其在妊娠期和哺乳期都是安全的（等級 4；強烈推薦，強共識，100%）。

（4）不建議患有PBC或PSC的女性在妊娠期或哺乳期使用奧貝膽酸，若臨床團隊認為益處大于風險，則可以在妊娠中期開始使用貝特類藥物（等級 5；開放推薦，一般共識，85%）。

（5）應糾正與膽汁淤積和/或使用陰離子交換樹脂或利福平相關的維生素K缺乏（等級 5；強烈推薦，強共識，100%）。

（6）對于新發(fā)瘙癢或瘙癢加重的女性，推薦的治療方法包括利福平（300～600 mg/d）和陰離子交換樹脂（考來烯胺，4～8 g/d或考來替泊，5～10 g/d），后者至少在服用UDCA 4 h后給藥（等級 4；弱推薦，一般共識，86%）。

（7）當PSC女性出現(xiàn)膽汁淤積加重時，建議進行超聲或磁共振胰膽管造影成像，以排除膽石或高度狹窄進展引發(fā)的梗阻，這些狹窄可以通過內(nèi)鏡下球囊擴張術來治療（等級 4；強烈推薦，強共識，100%）。

1.2 藥物性肝損傷（DILI） DILI是排他性的診斷，處方藥或非處方藥、草藥制劑、營養(yǎng)補充劑、金屬和毒素都可能會引起特異性的肝損傷。急性肝細胞性肝炎是最常見的特異性藥物反應，其特點是血清轉氨酶升高，而藥物引起的膽汁淤積性肝損傷通常表現(xiàn)為瘙癢和堿性磷酸酶升高。在妊娠期間，將DILI與自身免疫性肝病、病毒性肝炎或ICP鑒別診斷非常重要。

推薦意見：

（8）當出現(xiàn)任何不明原因的肝功能異常情況時，都需要仔細詢問既往或當前使用處方藥、非處方藥和草藥制劑的情況（等級 5；強烈推薦，一般共識，94%）。

1.3 酒精相關性肝?。ˋLD） 妊娠期間飲酒會增加早產(chǎn)和小于胎齡兒的風險，此外，妊娠期間的酒精暴露還可對子代產(chǎn)生長期損害，因而在孕前咨詢及孕期管理中詢問育齡女性的飲酒情況是非常重要的。對于ALD女性的檢查不僅應包括肝功能檢查，還應包括肝纖維化檢查。心理社會治療是酒精使用障礙的一線干預措施，非孕期可以輔以雙硫侖、阿片類拮抗劑納曲酮或納美芬、N-甲基-D-天冬氨酸受體激動劑阿坎酸以及GABA-B受體激動劑巴氯芬等藥物。

推薦意見：

（9）對孕婦進行飲酒情況的篩查，并在適當時進行轉診（等級 4；強烈推薦，強共識，100%）。

（10）對于ALD女性，建議推遲妊娠直至戒酒（等級 4；強烈推薦，強共識，100%）。

（11）治療妊娠期間酒精使用障礙的藥物應個體化；避免使用雙硫侖，可使用納曲酮或阿坎酸，同時權衡飲酒和藥物暴露兩者的風險（等級 5；開放推薦，強共識，100%）。

1.4 肝臟腫瘤 妊娠期間發(fā)現(xiàn)的肝臟腫塊多為良性的，如肝細胞腺瘤（hepatocellular adenomas，HCA）血管瘤和局灶性結節(jié)性增生（focal nodular hyperplasia，F(xiàn)NH），通常可以進行保守治療，極少數(shù)情況下會導致嚴重出血。惡性腫瘤包括肝細胞癌（HCC）、膽管癌和轉移病灶。HCA是良性肝臟腫瘤，很少發(fā)生惡變，其最常見的并發(fā)癥為出血，由于腫瘤增大更易引發(fā)出血，因此建議妊娠期定期評估HCA的大小，必要時采取干預治療，對于既往有出血史的HCA女性應進行密切監(jiān)測，而腫瘤直徑≥5 cm的女性，縮短第二產(chǎn)程及助產(chǎn)操作可能會降低出血的風險。血管瘤是最常見的良性肝臟腫瘤，患病率為0.4%～7.3%，妊娠期間血管瘤的生長、腹內(nèi)壓的增加以及與子宮的直接接觸都可能造成血管瘤自發(fā)破裂或惡化，血管瘤并非妊娠禁忌證，通常可以保守治療。FNH是僅次于肝血管瘤的第二常見良性肝臟腫瘤，其特征是正常肝組織內(nèi)存在局灶性增生，好發(fā)于女性（男女性別比1∶26），其生長可能受到類固醇激素的調(diào)節(jié)。

育齡婦女中HCC的發(fā)病率很低，妊娠合并HCC的病例多發(fā)生在中國和韓國，這可能和兩國較高的HBV感染率有關。膽管癌是一種罕見疾病，約占所有胃腸道惡性腫瘤的3%，發(fā)病率為2/100 000，妊娠合并膽管癌的女性一般預后較差。

推薦意見：

（12）對于直徑＜5 cm的HCA女性，妊娠不會增加腫瘤相關并發(fā)癥的風險，因此不建議采取額外的干預措施。某些腫瘤在妊娠期可能會增大，因此建議進行超聲評估（等級 1；強烈推薦，強共識，100%）。

（13）腫瘤在妊娠期有生長和出血的風險，因而計劃妊娠且腫瘤直徑＞5 cm的HCA女性應盡可能在妊娠前接受治療（等級 2；強烈推薦，一般共識，94%）。

（14）患有血管瘤，即使是巨型血管瘤的女性，應被告知不需要避孕或終止妊娠（等級 4；強烈推薦，強共識，100%）。

（15）建議妊娠期間每3個月進行影像學檢查，以監(jiān)測破裂風險較高（大型或外生型）的血管瘤的大?。ǖ燃?4；強烈推薦，強共識，100%）。

（16）應告知FNH女性，妊娠并非禁忌證且陰道分娩不會增加妊娠風險（等級 4；強烈推薦，強共識，100%）。

（17）通常不建議在妊娠期間定期進行影像學監(jiān)測FNH（等級 4；開放推薦，非共識）。

（18）對于非妊娠期篩查出的肝硬化患者，應進行持續(xù)的超聲檢查以監(jiān)測HCC的發(fā)生（等級 4；強烈推薦，非共識）。

（19）對于被認為有HCC復發(fā)風險的孕婦，每3個月應復查腹部超聲或MRI，以檢測局灶性病變（等級 4；強烈推薦，一般共識，88%）。

（20）對于患有HCC的女性，手術、射頻消融或其他可能的治愈手段應根據(jù)孕周、腫瘤位置和大小進行個體化選擇（等級 4；中等推薦，強共識，100%）。

（21）HCC女性可進行陰道分娩（等級 4；強烈推薦，強共識，100%）。

（22）妊娠期患有膽管癌的女性應由多學科團隊根據(jù)癥狀和預后進行評估后確定診斷和治療策略（等級 4；強烈推薦，強共識，100%）。

（23）對于有肝外腫瘤轉移至肝臟病史的妊娠患者，建議進行超聲監(jiān)測，如果發(fā)現(xiàn)轉移灶，建議進行多學科隨訪，包括遵循對非妊娠人群所推薦的腫瘤管理措施（等級 4；強烈推薦，一般共識，94%）。

1.5 自身免疫性肝炎（AIH） AIH是一種以急性、暴發(fā)性或慢性形式出現(xiàn)的炎癥性肝病，可對全年齡段女性產(chǎn)生影響，會出現(xiàn)球蛋白的升高、關節(jié)痛、皮疹和CLD，并可發(fā)生生育能力的下降和閉經(jīng)。對于合并有膽汁淤積性肝?。ㄈ鏟BC、PSC）的AIH患者（即“重疊綜合征”），建議繼續(xù)使用UDCA以減輕妊娠期的瘙癢癥狀。

推薦意見：

（24）妊娠期間應繼續(xù)使用潑尼松（龍）、布地奈德和硫唑嘌呤治療，并對新發(fā)AIH按照非孕女性一樣進行治療（等級 3；強烈推薦，強共識，100%）。

（25）具有良好安全性數(shù)據(jù)的免疫抑制藥物應在妊娠期間持續(xù)使用。由于分娩后AIH可能會進一步惡化，因此應繼續(xù)免疫抑制治療，并考慮增加藥物劑量（等級 5；強烈推薦，強共識，100%）。

（26）AIH孕婦妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、早產(chǎn)及胎兒生長受限的發(fā)病率增加，需對這些疾病進行密切的產(chǎn)科監(jiān)測和篩查（等級 2；強烈推薦，強共識，100%）。

1.6 非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD） NAFLD已成為世界范圍內(nèi)CLD的主要病因，并可進展為非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化和肝硬化，育齡期女性發(fā)病率高于10%。NAFLD女性妊娠期并發(fā)癥及妊娠不良結局發(fā)生率較高。

推薦意見：

（27）對于NAFLD女性，孕前咨詢應包括評估與超重/肥胖和/或糖尿病相關的母嬰風險。建議孕前進行肝纖維化的無創(chuàng)檢測（等級 3；開放推薦，一般共識，88%）。

（28）對于NAFLD女性，應在妊娠前優(yōu)化治療方案，并在妊娠期繼續(xù)治療（等級 3；強烈推薦，強共識，100%）。

（29）對于已懷孕的NAFLD女性，建議改變生活方式，包括飲食習慣（等級 3；強烈推薦，強共識，100%）。

（30）患有NAFLD的女性應作為妊娠期糖尿病和妊娠期高血壓的高風險人群進行管理，并監(jiān)測肝功能（等級 3；開放建議，非共識）。

（31）鼓勵NAFLD女性進行母乳喂養(yǎng)（等級 3；強烈推薦，強共識，100%）。

1.7 Wilson?。╓ilson Disease，WD） WD是一種常染色體隱性遺傳性肝臟疾病，由ATP7B銅轉運蛋白突變引起，導致銅過度沉積，主要對肝臟和大腦產(chǎn)生影響，可能會導致急性肝衰竭或CLD（伴或不伴有神經(jīng)精神癥狀）?；加蠾D的女性流產(chǎn)和不孕的風險增加，主要治療方法包括使用銅螯合劑（包括D-青霉胺和曲恩?。┖弯\鹽，而治療中的WD女性可以進行母乳喂養(yǎng)。

推薦意見：

（32）WD女性應在妊娠中晚期繼續(xù)使用鋅、D-青霉胺和曲恩汀治療，由于螯合劑可能對胎兒產(chǎn)生不良影響因而應減少螯合劑的劑量（等級 4；強烈推薦，非共識）。

1.8 肝硬化和門靜脈高壓 肝硬化患者死產(chǎn)率在1%～8%。肝硬化與引產(chǎn)、產(chǎn)褥期感染、早產(chǎn)等不良妊娠結局相關。通過詳細的評估、分層和管理，可以減少不良結局的發(fā)生。

推薦意見：

（33）應對門靜脈高壓的女性進行孕前咨詢并計算風險評分，以確定并發(fā)癥的發(fā)生風險（等級 3；強烈推薦，強共識，100%）。

（34）食管靜脈曲張的患者在沒有禁忌證的情況下，應在妊娠期間開始或繼續(xù)使用β受體阻滯劑來預防靜脈曲張出血（等級 2；強烈推薦，非共識）。

（35）已確診肝硬化或已知門靜脈高壓的患者應在妊娠前1年內(nèi)接受內(nèi)窺鏡檢查，以評估是否存在嚴重的靜脈曲張，并酌情采取初級預防措施（等級 4；強烈推薦，強共識，100%）。

（36）應對存在顯著食管靜脈曲張風險的妊娠女性進行適當?shù)膬?nèi)窺鏡檢查，對于嚴重的食管靜脈曲張應進行內(nèi)鏡下靜脈曲張?zhí)自g（等級 4；強烈推薦，強共識，100%）。

（37）對于食管靜脈曲張分級為中度及以上的孕婦，應根據(jù)產(chǎn)科指征選擇分娩方式，同時考慮門靜脈高壓的嚴重程度和分布，包括食管、胃和盆腔靜脈曲張的大小及嚴重程度（等級 5；強烈推薦，強共識，100%）。

1.9 肝臟血管?。╲ascular liver diseases，VLD） VLD可累及肝內(nèi)大小血管、門靜脈、肝靜脈及下腔靜脈末端，該類疾病通常發(fā)生在妊娠期或分娩后，可能與妊娠期間的血液高凝狀態(tài)有關。通常建議在整個妊娠期間使用低分子量肝素預防血栓。

推薦意見：

（38）VLD可能增加早產(chǎn)及陰道助產(chǎn)率（等級 4；弱推薦，一般共識，93%）。

1.10 肝移植 肝移植患者妊娠期子癇前期的發(fā)生率為7%～12%，這也是患者發(fā)生早產(chǎn)的主要因素。建議從孕早期開始每晚服用150 mg阿司匹林至孕36周停藥。妊娠期肝移植患者的排異率在20%以下，而產(chǎn)后是3%～12%，11%～25%的妊娠肝移植患者會新發(fā)腎臟損害，此外，妊娠期糖尿病的發(fā)生率也可能有所增加。分娩方式的選擇應基于產(chǎn)科指征，肝移植患者無陰道分娩禁忌證。

推薦意見：

（39）女性進行肝移植后，推遲妊娠至少1年與改善母嬰結局相關（等級 3；強烈推薦，強共識，100%）。

（40）妊娠期間應定期檢查排異反應相關血清標志物，并適當調(diào)整免疫抑制治療方案（等級 4；強烈推薦，非共識）。

（41）由于患者面臨妊娠期并發(fā)癥的風險，如妊娠期高血壓、子癇前期、妊娠期糖尿病、膽汁淤積和急性腎損傷，因而建議增加對妊娠肝移植患者的復查頻率，應用小劑量阿司匹林預防子癇前期（等級 1；強烈推薦，非共識）。

（42）加強對妊娠肝移植患者不良妊娠結局的監(jiān)測，如早產(chǎn)和胎兒生長受限（等級 2；強烈推薦，一般共識，94%）。

（43）孕婦不應該停用免疫抑制藥物硫唑嘌呤、環(huán)孢素、他克莫司和潑尼松龍（等級 3；強烈推薦，強共識，100%）。

（44）嗎替麥考酚酯具有致畸性，應在妊娠前至少12周停藥（等級 3；強烈推薦，強共識，100%）。

（45）服用環(huán)孢素和他克莫司的女性應在妊娠期間密切監(jiān)測血壓和子癇前期的發(fā)生（等級 3；強烈推薦，強共識，100%）。

（46）接受糖皮質(zhì)激素治療的女性應篩查妊娠期糖尿?。ǖ燃?2；強烈推薦，強共識，100%）。

（47）每日服用潑尼松龍＞5 mg且超過3周的女性，腎上腺抑制的風險增加，如果并發(fā)感染、嘔吐或妊娠劇吐，應考慮分娩時增加糖皮質(zhì)激素劑量（等級 2；強烈推薦，強共識，100%）。

1.11 病毒性肝炎

妊娠期病毒性肝炎的流行病學、慢性化傾向及其對母嬰健康的影響不容忽視。除卻妊娠期相關管理，妊娠期本身也是識別患有慢性病毒感染婦女的時機，從而對該人群啟動適當?shù)某掷m(xù)管理和監(jiān)測。

1.11.1 甲型肝炎病毒（HAV）

推薦意見：

（48）除非具有產(chǎn)科指征，否則不建議行剖宮產(chǎn)術（等級 4；強烈推薦，強共識，100%）。

（49）HAV女性可以進行母乳喂養(yǎng)（等級 4；強烈推薦，強共識，100%）。

（50）通常不建議對HAV感染母親所生新生兒進行主動或被動免疫（等級 5；弱推薦，一般共識，93%）。

（51）可對妊娠期間有HAV感染風險的孕婦接種疫苗（等級 3；強烈推薦，強共識，100%）。

（52）疫苗和免疫球蛋白均可用于妊娠期HAV暴露后的預防使用（等級 2；強烈推薦，強共識，100%）。

1.11.2 乙型肝炎病毒/丁型肝炎病毒（HBV/HDV）

推薦意見：

（53）不建議通過剖宮產(chǎn)來降低HBsAg陽性女性的HBV母嬰傳播風險（等級 1；強烈推薦，非共識）。

（54）僅建議HBV DNA載量高（＞7 log10拷貝/mL，6.14 log10IU/mL）且妊娠期間未接受抗病毒治療的亞洲HBeAg陽性女性進行剖宮產(chǎn)分娩（等級 1；開放推薦，非共識）。

（55）HBsAg陽性母親可以進行母乳喂養(yǎng)（除非HBV DNA陽性的母親出現(xiàn)乳頭破裂和/或嬰兒患有口腔潰瘍）（等級 1；強烈推薦，非共識）。

（56）無論HBV感染孕婦HBV DNA載量高低，均不建議注射乙型肝炎免疫球蛋白，其不能有效降低HBV母嬰傳播風險（等級 2；強烈推薦，強共識，100%）。

（57）HBV DNA載量高于200 000 IU/mL或HBeAg陽性孕婦，應在孕24～28周開始使用富馬酸替諾福韋酯進行抗病毒治療直至產(chǎn)后12周（等級 1；強烈推薦，強共識，100%）。

（58）對于患有慢性HBV感染且存在嚴重纖維化或肝硬化的孕婦，建議使用替諾福韋進行治療（等級 2；強烈推薦），而正使用替諾福韋進行抗病毒治療的患者應繼續(xù)接受治療（等級 2；強烈推薦，強共識，100%）。

（59）應用替諾福韋治療者，母乳喂養(yǎng)不是禁忌證（等級 1；強烈推薦，強共識，100%）。

（60）對于HBeAg陽性或HBV DNA載量高（＞5.3 log10IU/mL）的孕婦，羊膜穿刺術可增加HBV母嬰傳播風險，應首選非侵入性產(chǎn)前檢測（等級 2；強烈推薦，強共識，100%）。

（61）建議在孕早期進行HBsAg篩查（等級 1；強烈推薦，強共識，100%），HBsAg定量可以準確預測HBV DNA載量（等級 2，強烈推薦，強共識，100%）。

（62）由于HDV母嬰傳播罕見，預防HBV感染是預防HDV感染的有效措施，對HBV/HDV合并感染孕婦的分娩管理建議與HBV感染婦女相同（等級 5；強烈推薦，非共識）

（63）HBV/HDV合并感染的母親所生嬰兒可以進行母乳喂養(yǎng)（等級 1；強烈推薦，一般共識，94%）。

1.11.3 丙型肝炎病毒（HCV）

推薦意見：

（64）建議將孕婦的HCV檢測納入產(chǎn)前檢查范疇（等級 2；強烈推薦，一般共識，84%）；

（65）對于只感染HCV的女性，剖宮產(chǎn)不會降低圍產(chǎn)期母嬰傳播率（等級 3；強烈推薦，強共識，100%）。

（66）對于HCV/HIV合并感染女性，應根據(jù)HIV RNA和HCV RNA是否陽性來決定分娩方式（等級 3；弱推薦，強共識，100%）

（67）對于HCV感染的女性，必要時可進行羊膜穿刺術進行產(chǎn)前診斷，應該避免絨毛取樣和分娩時的會陰切開術（等級 4；強烈推薦，一般共識，92%）。

（68）HCV感染患者以及正在接受抗逆轉錄病毒治療的HCV/HIV合并感染患者均可進行母乳喂養(yǎng)（等級 3；強烈推薦，強共識，100%）。

（69）對于HCV感染孕產(chǎn)婦，應在分娩并停止哺乳后進行丙型肝炎的抗病毒治療（等級 1；強烈推薦，強共識，100%）。

（70）必要時，在與孕婦及多學科團隊對潛在風險和益處進行討論后，可對妊娠期HCV感染孕婦進行抗病毒治療（等級 4；弱推薦，一般共識，94%）。

1.11.4 戊型肝炎病毒（HEV）

推薦意見：

（71）HEV感染女性可以經(jīng)陰道分娩（等級 4；強烈推薦，強共識，100%）。

（72）HEV感染的無癥狀患者可以進行母乳喂養(yǎng)（等級 4；強烈推薦，強共識，100%）。

（73）胎兒娩出（無論是早產(chǎn)還是終止妊娠）能降低產(chǎn)婦急性重型戊型肝炎和Ⅰ～Ⅲ級肝性腦病的發(fā)病率和病死率（等級 4；弱推薦，強共識，100%）。

2 妊娠期特發(fā)肝病

2.1 子癇前期與HELLP綜合征 子癇前期是世界范圍內(nèi)引起孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒死亡的主要原因之一?，F(xiàn)國際公認的定義是國際妊娠高血壓研究學會提出的：在既往血壓正常的婦女中，妊娠20周后至少兩次測量（間隔4 h以上）收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥90 mmHg，且伴隨以下任何一種表現(xiàn)：（1）蛋白尿（尿蛋白肌酐比值≥30 mg/mol；尿蛋白≥300 mg/24 h；或尿蛋白定性≥2+）；（2）其他器官功能障礙，包括神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥（如子癇、精神狀態(tài)改變、失明、中風、陣攣、嚴重頭痛或持續(xù)性視覺暗點）、肺水腫、血液學并發(fā)癥（血小板減少-血小板計數(shù)＜150 000/μL、彌散性血管內(nèi)凝血、溶血）、急性腎損傷（如肌酐≥90 μmol/L/1 mg/dL）、肝臟損害（轉氨酶升高、ALT或AST＞40 U/L，伴或不伴右上腹或上腹痛）；（3）子宮胎盤功能障礙（如胎盤早剝、血管生成失衡、胎兒生長受限、臍動脈血流異?；蛱簩m內(nèi)死亡）。

HELLP綜合征（轉氨酶升高和血小板減少等表現(xiàn)）被認為屬于子癇的疾病范疇，在妊娠女性中的發(fā)病率為0.5%～0.9%，在重度子癇前期中的發(fā)生率為10%～20%。

推薦意見：

（74）HELLP綜合征應被認為是重度子癇前期的表現(xiàn)（等級 3；強烈推薦，強共識，100%）。

（75）血清肝功能的異常常與HELLP綜合征的不良妊娠結局有關，但由于敏感性較差，不應單獨用于指導治療（等級 3；強烈推薦，強共識，100%）。

（76）血小板計數(shù)＜100×109/L的孕婦應考慮輸注血小板，血小板降低與凝血異常以及子癇前期相關不良妊娠結局的發(fā)生風險增加相關（等級 2；強烈推薦，強共識，100%）。

（77）對于子癇前期的婦女，應通過臨床特征（血壓和蛋白尿）以及產(chǎn)科指南建議的fullPIERS模型或PREP模型進行疾病評估（等級 1；強烈推薦，強共識，100%）。

（78）對于有HELLP綜合征病史的女性，建議在孕早期進行篩查以評估早發(fā)型子癇前期的發(fā)生風險（等級 4；弱推薦，非共識）。

（79）對于有HELLP綜合征病史的女性，在無禁忌證的情況下，孕早期篩查為子癇前期高風險的孕婦應在妊娠16+0周前開始預防性使用阿司匹林，每晚服用150 mg直到妊娠36周、突發(fā)分娩時或診斷為子癇前期/HELLP綜合征時（等級 1；強烈推薦，強共識，100%）。

（80）對于鈣攝入量低（＜800 mg/d）的女性，建議服用鈣替代劑（≤1 g元素鈣/d）或鈣補充劑（1.5～2 g元素鈣/d）以減輕早發(fā)型和晚發(fā)型子癇前期的發(fā)生率（等級 2；弱推薦，強共識，100%）。

（81）對于HELLP綜合征合并非嚴重高血壓（收縮壓140～159 mmHg和/或舒張壓90-109 mmHg）的女性，應口服拉貝洛爾、硝苯地平或甲基多巴（等級 1；強烈推薦，強共識，100%）。

（82）有嚴重高血壓（收縮壓≥160 mmHg或舒張壓≥110 mmHg）的HELLP綜合征婦女應在監(jiān)護下緊急口服拉貝洛爾、硝苯地平或甲基多巴進行降壓治療?？赡苄枰o脈注射拉比洛爾或肼苯噠嗪（等級 2；強烈推薦，強共識，100%）。

（83）對于HELLP綜合征合并嚴重高血壓的婦女，應給予硫酸鎂以預防子癇發(fā)作（等級 1；強烈推薦），且如果孕32周前分娩，硫酸鎂也可作為神經(jīng)保護劑，劑量根據(jù)地方/國家指南確定（等級 2；強烈推薦，強共識，100%）。

（84）在HELLP綜合征中，不應使用皮質(zhì)類固醇治療以改善妊娠結局（等級 1；強烈推薦，強共識，100%）。

（85）如果合并HELLP綜合征的女性在妊娠35周前分娩，應按照指南給予大劑量地塞米松或倍他米松促胎肺成熟（等級 1；強烈推薦，強共識，100%）。

（86）一旦凝血功能障礙和嚴重的高血壓得到糾正，HELLP綜合征孕婦應立即終止妊娠（等級 2；強烈推薦，一般共識，94%）。

（87）HELLP綜合征的婦女若出現(xiàn)肝衰竭的傾向，可能需要進行肝移植時，應盡早轉診到移植中心（等級 5；強烈推薦，非共識）。

（88）對于患有重度子癇前期或HELLP綜合征的女性，若出現(xiàn)提示肝血腫的癥狀，如腹部、上腹部或右肩疼痛，應進行腹部超聲檢查（等級 4；強烈推薦，強共識，100%）。

（89）應警惕HELLP綜合征婦女肝出血或肝內(nèi)血腫的高發(fā)生率，特別是出現(xiàn)血小板計數(shù)明顯降低時（＜20×109/L） （等級 4；弱推薦，強共識，100%）

2.2 妊娠期急性脂肪肝（acute fatty liver of pregnancy，AFLP） AFLP病情危急，若發(fā)現(xiàn)或處理不及時可能導致孕產(chǎn)婦或胎兒死亡。AFLP通常發(fā)生在妊娠晚期，危險因素包括產(chǎn)婦年齡過小或過大、低BMI、妊娠期高血壓、多胎妊娠、胎兒生長受限和男胎。臨床癥狀無特異性，最常見的包括惡心、嘔吐、腹痛、厭食和疲勞。多尿和多飲較為常見，也可能出現(xiàn)肝臟失代償?shù)嫩E象（黃疸、腦病、腹脹）。

推薦意見：

（90）如果AFLP患者出現(xiàn)肝性腦病、血清乳酸升高（＞2.8 mg/dL）、終末期肝病模型評分≥30或“Swansea標準”評分＞7，應考慮接受2級或3級護理（重癥監(jiān)護入院）（等級 3；中級推薦，強共識，100%）。

（91）一旦凝血功能障礙和代謝紊亂得到恢復，應盡快終止妊娠，分娩方式應由產(chǎn)科醫(yī)生、肝病醫(yī)生和多學科團隊共同決定（等級 5；強烈推薦，強共識，100%）。

（92）可以考慮在分娩后使用血漿置換來改善AFLP和重度肝功能損害患者的疾病狀態(tài)并縮短康復時間（等級 4；弱推薦，強共識，100%）。

（93）目前尚無數(shù)據(jù)支持或反駁N-乙酰半胱氨酸治療AFLP的益處。然而，在非對乙酰氨基酚誘導的肝衰竭中已經(jīng)證明了其益處，可以考慮在需要進入重癥監(jiān)護室的患者中使用（等級 5；弱推薦，強共識，100%）。

（94）對于有嚴重肝功能損害并可能需要進行肝移植的AFLP患者，應盡早轉診到移植中心（等級 5；強烈推薦，強共識，100%）。

2.3 妊娠劇吐 80%的孕婦妊娠期會出現(xiàn)惡心和嘔吐，妊娠劇吐作為一種嚴重形式，發(fā)病率約為13%。定義如下：妊娠早期（妊娠16周之前）出現(xiàn)癥狀；嚴重的惡心和/或嘔吐；不能正常進食或飲水；癥狀嚴重限制了日常生活；診斷不需要合并生化異常。隨著妊娠超過20周，大多數(shù)患者癥狀會得到改善，大約20%的患者癥狀持續(xù)整個妊娠期，妊娠劇吐的病因尚不明確，可能由多因素引起，包括遺傳、內(nèi)分泌、胃腸、精神和感染。

推薦意見：

（95）妊娠劇吐婦女應進行血清肝功能檢查，妊娠劇吐相關異常通常是輕度和自限性的（等級 4；弱推薦，強共識，100%）。

（96）妊娠劇吐婦女若血清肝功能檢查結果明顯升高，應篩查是否合并原發(fā)性肝?。ǖ燃?5；強烈推薦，一般共識，94%）。

2.4 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP） ICP是最常見的妊娠期肝臟疾病，歐洲女性發(fā)病率約0.7%，亞洲女性的發(fā)病率是其2倍，而拉丁美洲女性的發(fā)病率更是高達4%。約25%的ICP女性在膽道轉運蛋白ABCB4、ABCB11和ATP8B1中存在雜合突變。ICP的特點如下：（1）妊娠期瘙癢，（2）血清ALT和血清膽汁酸水平升高（高膽汁酸血癥），（3）排除引發(fā)肝功能障礙或瘙癢的其他原因，分娩后血清肝功能恢復正常。

推薦意見：

（97）檢測ICP患者的血清膽汁酸水平，以確定死產(chǎn)、自發(fā)性早產(chǎn)、胎兒窘迫或羊水糞染的風險（等級 1；強烈推薦，強共識，100%）。

（98）ICP患者應從妊娠32周起至少每周檢測1次血清膽汁酸水平，以評估膽汁酸＞40 μmol/L的孕婦發(fā)生不良妊娠結局的風險（等級 1；強烈推薦，強共識，100%）。

（99）餐后血清膽汁酸＞100 μmol/L的婦女，妊娠35周后死產(chǎn)的風險增加，在此階段應計劃盡早分娩以降低胎兒死亡的風險（等級 1；強烈推薦，強共識，100%）。

（100）盡管UDCA對癥狀的影響相對較小，但仍應考慮將其用于治療ICP的瘙癢癥狀（等級 2；強烈推薦，強共識，100%）。

（101）應考慮其他可能改善患者瘙癢的方法，如利福平、消膽胺、瓜爾膠和活性炭，但目前證據(jù)有限（等級 4；弱推薦，一般共識，94%）。

（102）對于血清膽汁酸≥40 μmol/L的ICP患者，可用UDCA治療以降低早產(chǎn)的風險，同時也可能降低死胎風險（等級 2；強烈推薦，一般共識，94%）。

（103）在UDCA治療開始后應監(jiān)測血清總膽汁酸水平的變化，有助于評估發(fā)生不良妊娠結局的風險（等級 2；中度推薦，一般共識，87%）。

3 多學科團隊的作用

推薦意見：

（104）妊娠期肝病患者應由一個多學科小組管理，該小組至少應包括1名內(nèi)科醫(yī)生、產(chǎn)科醫(yī)生和助產(chǎn)士，所有成員都應具有該領域的專業(yè)知識。如果當?shù)貨]有，患者應被轉診到可以實施多學科管理的中心（等級 5；弱推薦，強共識，100%）。

4 孕前咨詢

推薦意見：

（105）所有CLD或有妊娠期肝病病史的女性都應接受專業(yè)醫(yī)療團隊提供的孕前咨詢（等級 4；強烈推薦，強共識，100%）。

5 體外受精-胚胎移植

與健康女性相比，CLD女性更容易發(fā)生不孕癥而不得不進行體外受精-胚胎移植，建議在進行胚胎移植時慎重考慮，因為在多胎妊娠的情況下，許多妊娠期肝臟疾病會發(fā)展的更為嚴重。

6 避孕

大約10%有ICP病史的女性在激素聯(lián)合避孕（combined hormonal contraception，CHC）時會出現(xiàn)膽汁淤積性肝損傷。應用CHC后，應在4周后檢查肝功能和血清膽汁酸水平。輕度活動性肝?。ㄈ绺窝谆蚋斡不┎挥绊懕茉兴幘叩倪x擇，然而在重度肝炎或失代償性肝硬化中，CHC的風險可能大于益處。僅使用孕激素和宮內(nèi)節(jié)育器可能是安全的替代品。

7 分娩

7.1 肝臟疾病與分娩時機 無論孕周如何，當發(fā)生HELLP綜合征、AFLP、失代償性肝硬化或任何其他使母體狀態(tài)迅速惡化的情況時，都應在診斷明確和疾病穩(wěn)定后立即終止妊娠。AFLP孕婦若發(fā)生胎死宮內(nèi)可以考慮進行快速的陰道引產(chǎn)而非剖宮產(chǎn)。當患者妊娠32周前診斷為HELLP時，為了改善新生兒預后，在沒有嚴重臨床癥狀的情況下，一些臨床醫(yī)生可能會選擇密切監(jiān)測下的期待治療，而這種做法有可能會導致不良妊娠結局的風險增加。妊娠期間總膽汁酸水平曾≥100 μmol/L的ICP患者，應在35～36周之間分娩，若膽汁酸水平較低，可推遲至孕37周分娩。大部分妊娠合并肝臟疾病的患者都可以在孕38～39周間計劃分娩。

7.2 肝臟疾病與分娩風險 出血可能是門靜脈高壓（低血小板和食管靜脈曲張出血）、肝硬化（凝血功能障礙）、HELLP綜合征（與血小板減少癥和彌漫性血管內(nèi)凝血引起的凝血功能障礙相關）、AFLP（肝功能衰竭引起的凝血功能障礙）和由于VLD而進行抗凝治療的婦女的主要問題。糾正凝血功能障礙、使用交叉配型血液制品和必要時靜脈快速液體復蘇是分娩前的重要預防措施。

在門靜脈高壓、腹壁血管靜脈曲張的病例中，剖宮產(chǎn)時下腹正中切口比下腹橫向切口出血的風險更低。產(chǎn)婦血小板減少或凝血功能障礙都可能限制局部麻醉的選擇（脊髓或硬膜外），使全身麻醉成為剖宮產(chǎn)的唯一選擇，而全身性阿片類藥物（如瑞芬太尼，患者控制給藥）成為陰道分娩時緩解疼痛的唯一安全選擇。此外，全身麻醉可導致子癇前期孕婦高血壓失控。

7.3 肝臟疾病與分娩方式 在HELLP綜合征中，分娩方式取決于胎齡、胎兒狀況、母體狀況的嚴重程度和宮頸狀況。

當考慮陰道分娩的女性有輕度食管靜脈曲張時，應關注出血風險并考慮應急方案，包括縮短第二產(chǎn)程、急診內(nèi)鏡團隊、奧曲肽和應急手術室的準備。對于患有重度食管靜脈曲張（未經(jīng)治療）的孕婦，陰道分娩具有較高的出血風險，因此有必要考慮行剖宮產(chǎn)終止妊娠。

小型觀察性研究發(fā)現(xiàn)，與陰道分娩相比，剖宮產(chǎn)可改善AFLP產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒結局。盡管如此，一般建議在血糖穩(wěn)定、酸堿平衡恢復和凝血障礙穩(wěn)定后立即終止妊娠。

此外，一些經(jīng)常用于引產(chǎn)的藥物如米索前列醇，可能不太適合應用于肝衰竭的女性。

7.4 肝臟疾病與新生兒預后 當HCV感染時，特別是病毒載量較高時，應避免侵入性手術以降低垂直傳播的風險。在疑似胎兒窘迫或產(chǎn)程進展緩慢時可考慮剖腹產(chǎn)。

7.5 早產(chǎn)的注意事項 預計在10～14天后分娩的早產(chǎn)兒通過給予2天的倍他米松或地塞米松可以促進胎肺成熟，當即將分娩（＜34周）時應考慮。當預期早產(chǎn)＜30周時應靜脈注射硫酸鎂以降低新生兒腦癱的風險。

8 結論

育齡女性中肝病的發(fā)病率越來越高，臨床上需要基于可靠且具有足夠樣本量的研究數(shù)據(jù)來制定指南。本指南中部分建議的證據(jù)數(shù)據(jù)有限，期待未來更多的高質(zhì)量研究以改進現(xiàn)有證據(jù)，使臨床醫(yī)生應用于實踐，降低妊娠期肝病患者的不良妊娠結局，確保母嬰安全。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：周冠倫、鞠宇豪、許靜、張萍負責翻譯，韓國榮負責審校。