楊 越,于文霞,何青敏,王 猛,蘇 雪

(河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院糖尿病一科,河北 滄州 061012)

糖尿病足潰瘍是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一,其病因主要與周圍神經(jīng)與血管病變有關(guān)[1-3]。糖尿病足具有治療難度大、復(fù)發(fā)率高的特點,目前治療手段多為藥物治療、手術(shù)治療等,但整體療效并不滿意[4]。因此,針對糖尿病足,應(yīng)如何有效控制創(chuàng)面感染,并有效延緩甚至改善足部組織失活壞死,最大程度降低膿毒癥等并發(fā)癥發(fā)生,是目前臨床關(guān)注的重點課題之一。中醫(yī)認(rèn)為,糖尿病足可歸于“消渴病脫疽”的范疇,其病因在于消渴久病,正虛邪侵,瘀血阻絡(luò),郁積肢端,肌膚失養(yǎng),熱毒瘀互結(jié),腐蝕肌膚,久而破潰流膿,中醫(yī)治當(dāng)清熱涼血,化瘀解毒,潰癰散結(jié),消腫止痛[5]。近年來,中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病足的報道逐漸增加,本課題組采用三黃血竭方治療糖尿病足潰瘍患者,探討三黃血竭方外敷治療對創(chuàng)面分泌物中腫瘤壞死因子-α(Tumor neerosis factor-α,TNF-α)、白介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β)、白介素-10(Interleukin-10,IL-10)含量的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院糖尿病科2020年1月至2022年3月收治的糖尿病足潰瘍患者120例,120例受試對象依照入院時間順序排序,由Excel表格中RAND函數(shù)生成120個隨機數(shù)字(編號為0～120號),再使用RANUNI函數(shù)對每位受試者生成0～1的隨機數(shù)字,再利用PROC SORT將以上120號隨機數(shù)字進(jìn)行排序,設(shè)置平行分組比例為1∶1,以上入組病例隨機分為常規(guī)清創(chuàng)組(n=60)和三黃血竭方組(n=60)。常規(guī)清創(chuàng)組男41例,女19例;年齡42～75歲,平均(61.90±9.48)歲;病程5～28周,平均(13.95±6.46)周;Wangner分級Ⅱ級22例,Ⅲ級22例,Ⅳ級16例。三黃血竭方組男42例,女18例;年齡45～75歲,平均(59.28±9.96)歲;病程4～28周,平均(13.00±7.46)周;Wangner分級Ⅱ級19例,Ⅲ級24例,Ⅳ級17例。兩組受試對象的一般資料由SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件描述性分析顯示,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05),具備可比性。病例納入標(biāo)準(zhǔn):符合糖尿病足診斷標(biāo)準(zhǔn),Wangner分級Ⅱ-Ⅳ級[6-7];參照《糖尿病足病中醫(yī)病證結(jié)合診療指南》[8],符合濕熱毒盛證辨證標(biāo)準(zhǔn);納入對象年齡20～75歲;創(chuàng)面未見無效腔以及引流不暢現(xiàn)象者;受試者經(jīng)調(diào)查具有良好醫(yī)囑配合度,知情本受試項目內(nèi)容和要求,接受相關(guān)研究治療和隨訪調(diào)查;臨床資料完整,具備良好認(rèn)知能力、溝通能力,視聽功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn):其他原因所致足部潰瘍感染者;受試期間合并其他部位感染者;患有惡性腫瘤者;合并嚴(yán)重感染性疾病者;合并心、肝、腎等重要臟器器質(zhì)性病變者;患有遺傳性疾病者;既往3個月內(nèi)糖尿病酮癥酸中毒者;對本研究治療方案存在禁忌證或過敏體質(zhì)者;處于備孕、妊娠或母乳喂養(yǎng)階段者;存在抗凝劑、免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素治療史者;精神障礙或認(rèn)知功能不全者;受試中途擅自中止試驗,失訪、失聯(lián)者。本研究項目接受河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會的審查并批準(zhǔn)通過,納入受試者均簽訂知情同意書。

1.2 治療方法 兩組均接受基礎(chǔ)對癥治療,具體包括:①控制患者餐前血糖低于7 mmol/L,對癥服用降壓藥物,控制收縮壓低于90 mmHg,舒張壓低于140 mmHg;②對創(chuàng)面分泌物進(jìn)行藥敏試驗,并依據(jù)藥敏結(jié)果選擇敏感抗生素治療;③抗血小板聚集治療;④調(diào)脂治療;⑤并發(fā)癥對癥治療。

1.2.1 常規(guī)清創(chuàng)組:給予患者清創(chuàng)換藥治療,對患足創(chuàng)面進(jìn)行評估,明確壞死組織和污染組織,并進(jìn)行清除,最大程度地保留未完全失活組織,并外敷利凡諾黃紗布于患足創(chuàng)面,紗布覆蓋面積大于創(chuàng)面面積的50%,再對覆蓋部位進(jìn)行無菌敷料包扎處理,每日清創(chuàng)換藥1次,連續(xù)治療28 d。

1.2.2 三黃血竭方組:在清創(chuàng)換藥時,給予患者三黃血竭方外敷治療。清創(chuàng)處理同常規(guī)清創(chuàng)組。三黃血竭方組方:黃連、黃柏、大黃、紫草、赤芍各75 g,血竭、蒼術(shù)、川牛膝各30 g。所有中藥混合研磨并過120目篩,應(yīng)用Vacuklav 24-B型預(yù)真空壓力蒸汽滅菌器(國械注進(jìn)20202110068)對研磨好的藥粉進(jìn)行滅菌,滅菌溫度120 ℃,滅菌120 min,藥粉中再加入醫(yī)用凡士林(藥粉∶凡士林=1∶3)搗勻,放置于陰涼干燥處儲存?zhèn)溆?具體用量依據(jù)創(chuàng)面面積決定。將三黃血竭方膏劑外敷于創(chuàng)面,覆蓋厚度0.5～1.0 mm,覆蓋創(chuàng)面面積50%以上,再以無菌敷料包扎,1次/d,連續(xù)治療28 d。

1.3 觀察指標(biāo) ①中醫(yī)癥狀積分:在治療前及治療28 d后對兩組創(chuàng)面主癥、次癥進(jìn)行量化分級評估[9],主癥涉及患足紅腫、足部潰爛、創(chuàng)面膿液臭穢,次癥為肌腱壞死、疼痛、發(fā)熱、口渴,癥狀由無、輕、中及重分別計為0、2、4、6分,總分為42分,中醫(yī)癥狀積分越高,提示其創(chuàng)面癥狀越嚴(yán)重。②創(chuàng)面狀態(tài):在治療前及治療28 d后,對兩組患者的創(chuàng)面面積、潰瘍深度進(jìn)行評估。創(chuàng)面面積:結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)[10]對糖尿病足創(chuàng)面潰瘍面積的計算公式,結(jié)合Image J圖像分析軟件對糖尿病足潰瘍創(chuàng)面表面積進(jìn)行評估和計算。潰瘍深度:選擇止血鉗對糖尿病足的潰瘍深度進(jìn)行測量,標(biāo)尺量出數(shù)值即為創(chuàng)面潰瘍深度。③創(chuàng)面分泌物生化標(biāo)志物:治療前及治療28 d后,采集兩組患者創(chuàng)面分泌物,轉(zhuǎn)速3000 r/min、離心半徑10 cm離心10 min,取上層清液,冷藏于-80 ℃?zhèn)錂z。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定創(chuàng)面分泌物中TNF-α、IL-1β、IL-10的含量。④不良反應(yīng):記錄兩組受試患者在治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)[9]對濕熱毒盛型消渴病脫疽的中醫(yī)證候辨證標(biāo)準(zhǔn)和療效判定標(biāo)準(zhǔn),結(jié)合中醫(yī)癥狀總積分減少率,對兩組受試患者治療28 d后的中醫(yī)證候療效進(jìn)行評估。療效共分為4個等級,依據(jù)總積分減少率在95%及以上、70%～94%、50%～69%及不足50%,依次判別為治愈、顯效、有效及無效。中醫(yī)癥狀總積分減少率=(治療前中醫(yī)癥狀總積分-治療后中醫(yī)癥狀總積分)/治療前中醫(yī)癥狀總積分×100%。總有效率=治愈率+顯效率+有效率。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 見表1。治療前,兩組各項中醫(yī)癥狀評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。兩組治療后患足紅腫、足部潰爛、創(chuàng)面膿液臭穢、肌腱壞死、疼痛、發(fā)熱、口渴癥狀積分及總積分較治療前降低(均P<0.05);相較于常規(guī)清創(chuàng)組,三黃血竭方組降低更顯著(均P<0.05)。

表1 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較(分)

2.2 兩組中醫(yī)證候療效比較 見表2。治療28 d后,三黃血竭方組中醫(yī)證候總有效率顯著高于常規(guī)清創(chuàng)組(P<0.05)。

表2 兩組中醫(yī)證候療效比較[例(%)]

2.3 兩組治療前后創(chuàng)面面積及潰瘍深度比較 見表3。治療前,兩組創(chuàng)面面積和創(chuàng)面潰瘍深度比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。治療后,兩組創(chuàng)面面積較治療前縮小,創(chuàng)面潰瘍深度較治療前變淺(均P<0.05);治療后三黃血竭方組創(chuàng)面面積小于常規(guī)清創(chuàng)組,創(chuàng)面潰瘍深度小于常規(guī)清創(chuàng)組(均P<0.05)。

表3 兩組治療前后創(chuàng)面面積及潰瘍深度比較

2.4 兩組治療前后創(chuàng)面分泌物中TNF-α、IL-1β、IL-10含量比較 見表4。治療前,兩組創(chuàng)面分泌物中TNF-α、IL-1β、IL-10含量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。治療后兩組創(chuàng)面分泌物中TNF-α、IL-1β含量呈現(xiàn)顯著降低趨勢,IL-10含量呈現(xiàn)顯著升高趨勢(均P<0.05);相較于常規(guī)清創(chuàng)組,三黃血竭方組變化幅度更顯著(均P<0.05)。

表4 兩組治療前后創(chuàng)面分泌物中TNF-α、IL-1β、IL-10含量比較

2.5 兩組用藥安全性比較 兩組受試對象在用藥期間均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討 論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,由于素體先天不足,正虛而毒邪侵入,致陰陽、氣血失調(diào);消渴久病,氣陰損耗,陰陽俱虛,氣虛無力行血,血虛則脈道失充,血行不暢,血瘀阻滯于肢端脈絡(luò),而陰虛燥熱,內(nèi)熱煎灼津血,致陰虛血稠,變生瘀血、痰濁,阻滯肢端肌膚,肢端因氣血失養(yǎng)而干枯,或血熱蘊久化毒,腐蝕肌膚,肢端壞疽,久而破潰流膿,可見肉腐、筋爛[11-12]。糖尿病足潰瘍創(chuàng)面的主要病理基礎(chǔ)為痰凝、濁毒、水停、血瘀、虛損、濕濁(熱),其基本病機在于瘀血內(nèi)阻,熱毒留滯,肢端壞疽,屬本虛標(biāo)實、虛實夾雜之證[13]。中醫(yī)辨證應(yīng)先以局部辨證為主,再兼顧全身辨證,遂以久消濕郁筋損病機之論治,重用“清法”為治則,治應(yīng)清熱解毒、活血化瘀、通絡(luò)止痛、生肌斂瘡。

中醫(yī)治療消渴病脫疽主要采用內(nèi)治法與外治法,其中內(nèi)治之法多為湯劑,可便于規(guī)范用藥[14];針灸、中藥外敷法、箍圍法、中藥熏洗法等外治法則操作較為復(fù)雜,是通過將中藥透入皮膚,循經(jīng)絡(luò)傳導(dǎo)而發(fā)揮治療作用[15]。本研究課題項目參尋多本醫(yī)學(xué)典著所記載的清熱解毒方劑、潰癰散結(jié)方劑以及消腫止痛方劑,創(chuàng)立三黃血竭方,方中重用濕熱解毒之中藥,以黃連、黃柏、大黃為君藥,可起清濕熱、解火毒之效;以能止血生肌、祛瘀定痛之血竭,為臣藥;使以紫草、蒼術(shù)、赤芍、川牛膝,其中紫草、赤芍能將已瘀之血得以消散,使血涼而不留瘀,取蒼術(shù)之燥濕健脾、散郁辟穢、祛風(fēng)止痛之功,兼用川牛膝之祛瘀通絡(luò)、化濁解毒之效,可潰癰散結(jié),消腫止痛?？v觀全方,諸藥合用共奏活血涼血、清熱解毒、燥濕化濁、潰癰散結(jié)、消腫止痛之功。本研究將三黃血竭方用于糖尿病足創(chuàng)面感染患者,結(jié)果顯示三黃血竭方組患者的中醫(yī)各癥狀積分和總積分均明顯降低,中醫(yī)證候總有效率明顯提升,且能明顯縮小創(chuàng)面面積,改善創(chuàng)面潰瘍深度,其效果優(yōu)于常規(guī)清創(chuàng)組。潘旭月等[16]研究顯示,采取復(fù)方血竭粉外敷于糖尿病足創(chuàng)面,能有效促進(jìn)創(chuàng)面紅腫消退,減輕創(chuàng)面疼痛,并促進(jìn)創(chuàng)面愈合。

動脈粥樣硬化(AS)是造成糖尿病足病變的主要原因,而血管內(nèi)膜損傷是導(dǎo)致AS的主要發(fā)病機制,由于血管內(nèi)膜持續(xù)損傷,會不斷地刺激機體產(chǎn)生多種炎癥因子及細(xì)胞黏附分子進(jìn)行持續(xù)性弱刺激,形成局部炎癥級聯(lián)反應(yīng),造成全身炎癥反應(yīng)綜合征,從而不利于患者預(yù)后[17-18]。因此,本研究治療難點不僅在于最大程度控制糖尿病足創(chuàng)面組織失活壞死以及促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù),而且需重視對創(chuàng)面局部炎癥反應(yīng)的控制,此是促進(jìn)創(chuàng)面潰瘍愈合的前提條件。TNF-α是反映機體局部炎癥反應(yīng)的典型炎癥介質(zhì),早期TNF-α適量表達(dá)可對免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)以及細(xì)胞凋亡均有抑制作用,然而一旦機體或局部組織TNF-α水平過高,則會促進(jìn)多種炎性細(xì)胞和炎癥因子的生成和釋放,甚至可引起多系統(tǒng)受損[19-21]。IL-1β屬于免疫炎癥反應(yīng)過程中最為關(guān)鍵的功能細(xì)胞因子,不僅參與機體新陳代謝的調(diào)節(jié)以及各個組織器官細(xì)胞修復(fù),而且可調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞,IL-1β異常釋放和表達(dá)可加速肝臟急性期蛋白合成,進(jìn)而促使機體誘發(fā)全身炎癥反應(yīng),不利于局部創(chuàng)面組織感染的控制[22-23]?？寡滓蜃覫L-10不僅能直接反映機體局部組織炎癥損傷程度,還可作為評估創(chuàng)面組織感染修復(fù)的重要生化指標(biāo)[24-25]。本研究結(jié)果顯示,采取三黃血竭方外敷治療后,糖尿病足潰瘍患者的創(chuàng)面分泌物中TNF-α、IL-1β含量降低,IL-10含量明顯升高,說明三黃血竭方外敷能顯著抑制創(chuàng)面感染時的炎癥反應(yīng),有利于創(chuàng)面潰瘍愈合。另外用藥期間,患者創(chuàng)面感染處未見明顯不良反應(yīng),進(jìn)一步說明此方劑外敷治療具備良好安全性。

綜上所述,三黃血竭方治療糖尿病足潰瘍能有效改善患者癥狀,縮小創(chuàng)面面積,改善潰瘍深度,并可能通過抑制創(chuàng)面分泌物中TNF-α、IL-1β含量以及上調(diào)IL-10水平,以減輕創(chuàng)面炎癥,臨床安全性良好。