王 成,王曉玲,汪旻琦,何寧一,洪月光

(秦皇島市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科,河北 秦皇島 066003)

三陰性乳腺癌是乳腺癌的特殊類型,患者雌激素受體、孕激素受體以及人表皮生長因子的檢測(cè)結(jié)果均顯示為陰性,內(nèi)分泌治療及抗人類表皮生長因子受體-2靶向治療無效,具有惡性程度高、侵襲性高、病死率高等特點(diǎn)[1]。目前一般采用蒽環(huán)類、紫杉類化療藥物治療三陰性乳腺癌,表柔比星、白蛋白紫杉醇是比較常用的聯(lián)合化療方案,可在一定程度上抑制腫瘤細(xì)胞復(fù)制活性,但其不良反應(yīng)明顯,對(duì)患者的免疫功能也會(huì)造成一定的損害,可能對(duì)預(yù)后產(chǎn)生不良影響[2]。

根據(jù)中醫(yī)理論,三陰性乳腺癌可以歸類為“乳巖”“乳石癰”和“翻花乳”,常為虛實(shí)夾雜之證,外感六淫之邪客于乳絡(luò),痰瘀搏結(jié)于乳絡(luò),日久發(fā)病[3]?；煂儆凇肮シā敝懂?可加重正氣虧虛、肝腎不足。故治療應(yīng)以補(bǔ)肝益腎、益氣養(yǎng)陰為法[4]。女貞蓮桂白芍湯由女貞子、墨旱蓮、桂枝、白芍、大棗、生姜、甘草等組成,具有補(bǔ)益肝腎之功效?，F(xiàn)觀察女貞蓮桂白芍湯聯(lián)合常規(guī)輔助化療對(duì)三陰性乳腺癌術(shù)后患者療效及對(duì)免疫功能、血清腫瘤標(biāo)志物的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月至2022年6月在秦皇島市中醫(yī)醫(yī)院進(jìn)行手術(shù)治療的78例三陰性乳腺癌患者為研究對(duì)象,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為化療組和中藥組,每組39例。化療組年齡32～63歲,平均(46.74±7.94)歲;病程3～5年,平均(3.98±0.44)年;腫瘤分期Ⅰ期17例、Ⅱ期22例;腫瘤直徑≤5 cm者11例、2～5 cm者18例、>5 cm者10例。中藥組年齡30～65歲,平均(45.77±8.05)歲;病程3～5年,平均(4.01±0.38)年;腫瘤分期Ⅰ期19例、Ⅱ期20例;腫瘤直徑≤5 cm者13例、2～5 cm者17例、>5 cm者9例。兩組患者一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。納入患者對(duì)本研究知情。本研究通過秦皇島市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。病例納入標(biāo)準(zhǔn):①符合三陰性乳腺癌[5]診斷標(biāo)準(zhǔn),并經(jīng)病理組織學(xué)確診;②年齡18～65歲;③均行乳腺癌改良根治術(shù);④Karnofsky評(píng)分>60分;⑤符合《中醫(yī)婦科學(xué)》[6]中肝腎陰虛證辨證標(biāo)準(zhǔn),包括脅肋脹痛,頭暈?zāi)垦?顴紅盜汗,舌紅少苔,耳鳴,健忘,五心煩熱,口燥咽干,失眠多夢(mèng),腰膝酸軟,脈細(xì)數(shù);⑥患者無精神類疾病,自行簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①預(yù)計(jì)生存期<24周;②存在化療禁忌證;③對(duì)女貞蓮桂白芍湯成分過敏;④已經(jīng)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;⑤患者伴有其他部位惡性腫瘤;⑥肝腎功能嚴(yán)重?fù)p害或伴有心腦血管疾病。

1.2 治療方法

1.2.1 化療組:給予常規(guī)化療治療,第1天靜脈滴注鹽酸表柔比星(規(guī)格10 mg)60 mg/m2,第1、8天靜脈滴注白蛋白紫杉醇(規(guī)格100 mg)100 mg/m2。每21 d為1個(gè)療程,至少連續(xù)治療3個(gè)療程。

1.2.2 中藥組:給予女貞蓮桂白芍湯聯(lián)合常規(guī)化療治療。女貞蓮桂白芍湯組成:女貞子、墨旱蓮、白芍各15 g,桂枝10 g,大棗7枚,生姜3片,甘草6 g。氣虛較甚者加黃芪、太子參;肝陽上亢者加龍骨、牡蠣;失眠不寐者加蓮子心、酸棗仁;食欲不振者加陳皮、山藥。上藥每日1劑,水煎取汁共約300 ml,早晚各服用150 ml,從化療周期第8 d起開始服用中藥至第21 d。

1.3 觀察指標(biāo) ①免疫功能:于化療前、化療3個(gè)周期后抽取患者空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血10 ml,采用美國BD公司Facs Aria流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD3+絕對(duì)計(jì)數(shù)、CD4+絕對(duì)計(jì)數(shù)、CD8+絕對(duì)計(jì)數(shù)、NK細(xì)胞,計(jì)算CD4+/CD8+。②腫瘤標(biāo)志物、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF):抽取患者靜脈血,3200 r/min離心10 min,取血清,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)糖類抗原153(Carbohydrate antigen 153,CA153)、癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen,CEA)、糖類抗原125(Carbohydrate antigen 125,CA125)、血管內(nèi)皮生長因子A(Vascular endothelial growth factor A,VEGFA)、血管內(nèi)皮生長因子C(Vascular endothelial growth factor C,VEGFC)水平,試劑盒選自上海臻科生物公司。③中醫(yī)癥狀評(píng)分:包括頭暈?zāi)垦?、耳鳴、五心煩熱、失眠多夢(mèng)、健忘、口燥咽干、顴紅盜汗、腰膝酸軟、脅肋脹痛共9項(xiàng),根據(jù)嚴(yán)重程度分為0(無)、1(輕)、2(中)、3(重)分。④不良反應(yīng)[7]:包括胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、皮疹、脫發(fā)、神經(jīng)毒性、心臟毒性等,共分為0-Ⅳ級(jí),等級(jí)越高表示不良反應(yīng)越重。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 以RECIST 1.1[8]為依據(jù)判定療效。完全緩解:病灶消失,維持至少4周;部分緩解:病灶最長徑總和減少至少1/2,維持至少4周;穩(wěn)定:病灶最長徑總和減少不足1/2或增大不足1/4;進(jìn)展:病灶最長徑總和增大至少1/4。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。中藥組總有效率為87.18%,高于化療組的66.67%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較 見表2。兩組治療前免疫功能指標(biāo)CD3+絕對(duì)計(jì)數(shù)、CD4+絕對(duì)計(jì)數(shù)、CD8+絕對(duì)計(jì)數(shù)、NK細(xì)胞、CD4+/CD8+比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后,中藥組CD3+絕對(duì)計(jì)數(shù)、CD4+絕對(duì)計(jì)數(shù)、NK細(xì)胞、CD4+/CD8+較治療前升高,CD8+絕對(duì)計(jì)數(shù)較治療前降低(均P<0.05);治療后中藥組上述免疫功能指標(biāo)優(yōu)于化療組(均P<0.05)。

表2 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較

2.3 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物、VEGF水平比較 見表3。兩組治療前CEA、CA125、CA153、VEGFA、VEGFC水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。與治療前比較,兩組治療后CEA、CA125、VEGFA、VEGFC及中藥組CA153水平下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05);化療組治療后CA153水平與治療前比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。中藥組治療后腫瘤標(biāo)志物CEA、CA125、CA153和VEGFA、VEGFC水平低于化療組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

表3 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物、VEGF水平比較

2.4 兩組治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分比較 見表4。兩組治療前中醫(yī)癥狀評(píng)分比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。與治療前比較,兩組治療后頭暈?zāi)垦?、耳鳴、五心煩熱、失眠多夢(mèng)、健忘、口燥咽干、顴紅盜汗、腰膝酸軟、脅肋脹痛等評(píng)分下降,且中藥組低于化療組(均P<0.05)。

表4 兩組治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分比較(分)

2.5 兩組不良反應(yīng)比較 見表5。中藥組胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制Ⅲ-Ⅳ級(jí)發(fā)生率低于化療組(均P<0.05);中藥組皮疹、脫發(fā)、神經(jīng)毒性、心臟毒性Ⅲ-Ⅳ級(jí)發(fā)生率與化療組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

表5 兩組不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討 論

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤,也是引起女性死亡的重要病因之一[9]。三陰性乳腺癌是預(yù)后較差的乳腺癌類型,化療是其首選的治療方式,但化療在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)對(duì)正常細(xì)胞產(chǎn)生毒性。因此,多數(shù)學(xué)者認(rèn)同在化療期間應(yīng)給予中藥進(jìn)行輔助治療,以提高患者的免疫功能,增強(qiáng)其對(duì)化療藥物的耐受程度[10]。中醫(yī)藥在三陰性乳腺癌患者的化療過程中受到越來越多的重視,通過扶正祛邪、調(diào)節(jié)陰陽達(dá)到控制腫瘤、提高機(jī)體免疫力的治療目標(biāo)?！秼D人大全良方》有云:“此屬肝脾郁怒,氣血虧虛,名曰乳巖”。肝氣郁結(jié)則血行不暢,易致血瘀、癥瘕積聚[11]。女貞蓮桂白芍湯中以女貞子、墨旱蓮共為君藥,功擅滋補(bǔ)肝腎。桂枝發(fā)表解肌、助陽化氣;白芍益陰斂營、養(yǎng)血柔肝;二藥共為臣藥,可助君藥調(diào)補(bǔ)肝腎。佐以大棗健脾益氣、補(bǔ)血安神;生姜解表散寒、溫肺解毒。甘草為使藥,調(diào)和全方。氣虛較甚者加黃芪、太子參以補(bǔ)益元?dú)?肝陽上亢者加龍骨、牡蠣以平肝潛陽;失眠不寐者加蓮子心、酸棗仁以安神助眠;食欲不振者加陳皮、山藥以健脾開胃。諸藥共奏補(bǔ)肝益腎、益氣養(yǎng)陰之功效[12-13]。

本研究發(fā)現(xiàn),中藥組總有效率高于化療組;與治療前比較,兩組治療后頭暈?zāi)垦?、耳鳴、五心煩熱、失眠多夢(mèng)、健忘、口燥咽干、顴紅盜汗、腰膝酸軟、脅肋脹痛等評(píng)分均下降,且中藥組低于化療組;中藥組胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制Ⅲ-Ⅳ級(jí)的發(fā)生率更低,而皮疹、脫發(fā)、神經(jīng)毒性、心臟毒性Ⅲ-Ⅳ級(jí)發(fā)生率與化療組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述結(jié)果提示,女貞蓮桂白芍湯聯(lián)合常規(guī)輔助化療治療可提高三陰性乳腺癌患者的療效,降低胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等化療不良反應(yīng),具有增效減毒的效果。這是由于女貞蓮桂白芍湯中女貞子所含的齊墩果酸、熊果酸、紅景天苷等活性成分可升高外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、增強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能,提高免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的監(jiān)視功能[14]。墨旱蓮所含的三萜皂苷、黃酮類、甾體類化合物具有抗炎、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)等藥理作用[15]。桂枝所含的揮發(fā)油及桂皮醛具有解痙鎮(zhèn)痛、抗炎、退熱、抗氧化、抗腫瘤等藥理作用,其抗腫瘤作用與抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)其凋亡有關(guān)[16]。大棗富含維生素、多糖,具有抗腫瘤、抗氧化、增強(qiáng)免疫功能等藥理作用[17]。生姜所含的揮發(fā)油及姜辣素單體具有抗炎、抗氧化、保護(hù)胃黏膜、鎮(zhèn)吐等藥理作用,從而減輕化療藥物引起的胃腸道反應(yīng)[18]。

血清腫瘤標(biāo)志物是近年來研究比較熱門的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),其在惡性腫瘤的診斷、病情監(jiān)測(cè)方面具有一定的價(jià)值。CEA是一種具有人類胚胎抗原特性的酸性糖蛋白,屬于廣譜腫瘤標(biāo)志物[19]。CA125、CA153為糖類抗原物質(zhì),在乳腺癌患者中高表達(dá)[20]。VEGFA、VEGFC可促進(jìn)新生血管、淋巴管生成,在腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮著重要的作用[21]。本研究發(fā)現(xiàn),兩組治療后CEA、CA125、VEGFA、VEGFC水平及中藥組CA153水平均降低?；熃M治療前后CA153水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這一結(jié)果客觀證實(shí),女貞蓮桂白芍湯聯(lián)合常規(guī)輔助化療治療可降低三陰性乳腺癌術(shù)后患者腫瘤標(biāo)志物的表達(dá),抑制腫瘤細(xì)胞的復(fù)制活性,具有抗腫瘤作用。

免疫功能狀態(tài)對(duì)三陰性乳腺癌患者的預(yù)后產(chǎn)生重要影響。腫瘤本身以及化療藥物可導(dǎo)致機(jī)體免疫功能受到抑制,CD3+絕對(duì)計(jì)數(shù)、CD4+絕對(duì)計(jì)數(shù)、NK細(xì)胞、CD4+/CD8+下降,導(dǎo)致腫瘤逃逸[22]。本研究發(fā)現(xiàn),與治療前比較,中藥組治療后CD3+絕對(duì)計(jì)數(shù)、CD4+絕對(duì)計(jì)數(shù)、NK細(xì)胞、CD4+/CD8+升高,CD8+絕對(duì)計(jì)數(shù)降低,且中藥組免疫功能指標(biāo)的改善優(yōu)于化療組。這一結(jié)果提示,女貞蓮桂白芍湯聯(lián)合常規(guī)輔助化療治療可更好地調(diào)節(jié)三陰性乳腺癌患者的免疫功能,這是其減毒增效的重要機(jī)制之一。

綜上所述,女貞蓮桂白芍湯聯(lián)合常規(guī)輔助化療治療可降低三陰性乳腺癌術(shù)后患者腫瘤標(biāo)志物的表達(dá),調(diào)節(jié)免疫功能,減少不良反應(yīng)。