孫 霞,楊宏杰,張 曾,王之瑩,鄭 敏,何燕銘

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科,上海 200437)

橋本甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis,HT)是最常見(jiàn)的免疫性疾病之一,其病理特征是甲狀腺組織的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、破壞和瘢痕形成[1-2]。其中約20%～30%的HT患者會(huì)出現(xiàn)甲狀腺功能減退癥[3-4]。HT可發(fā)病于任何年齡,女性發(fā)病率遠(yuǎn)高于男性,30～60歲的女性最常見(jiàn),其發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加[5]。HT發(fā)病是遺傳與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果,并可與其他自身免疫性疾病并存。HT的發(fā)生與發(fā)展與免疫系統(tǒng)受損有關(guān),免疫系統(tǒng)產(chǎn)生過(guò)多的甲狀腺過(guò)氧化物酶和甲狀腺球蛋白,其水平與HT的臨床癥狀呈正相關(guān)[6]。左旋甲狀腺素鈉片雖然可以改善甲狀腺功能,但無(wú)法針對(duì)病因進(jìn)行治療,且有可能對(duì)腺體造成損傷,治療時(shí)間長(zhǎng)甚至需要終生服藥。中醫(yī)藥在自身免疫性疾病的治療方面有獨(dú)到的優(yōu)勢(shì)。本研究旨在探討疏肝解毒法對(duì)HT甲狀腺功能減退期患者臨床療效及對(duì)Toll樣受體2(TLR2)及Toll樣受體4(TLR4)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年8月至2022年8月于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院就診的HT甲狀腺功能減退期患者80例,按照隨機(jī)對(duì)照的原則以隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組、對(duì)照組,每組40例。研究組有3例、對(duì)照組有1例患者因不能繼續(xù)服藥而剔除,對(duì)照組2例失訪,兩組最終納入各37例。研究組男4例,女33例;平均年齡(43.52±9.26)歲;平均病程(9.73±2.82)個(gè)月。對(duì)照組男5例,女32例;平均年齡(45.68±8.63)歲;平均病程(9.03±2.61)個(gè)月。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。本研究經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核并通過(guò)。HT診斷標(biāo)準(zhǔn):①甲狀腺腺體彌漫性腫大,質(zhì)地較堅(jiān)韌并且伴有甲狀腺峽部椎體葉腫大;②甲狀腺球蛋白抗體(Thyroglobulin antibody,TGAb)和(或)甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(Thyroid peroxidase antibody,TPOAb)顯著增加;③甲狀腺B超示腺體彌漫性腫大,回聲不均勻,伴有多發(fā)低回聲或甲狀腺結(jié)節(jié);④甲狀腺細(xì)針吸取細(xì)胞學(xué)活檢(FNAC)結(jié)果示橋本甲狀腺炎。同時(shí)具備①②或④或②③即可診斷。甲減診斷標(biāo)準(zhǔn):①具有甲狀腺功能減退臨床表現(xiàn);②血清促甲狀腺素(Thyrotropin,TSH)升高,甲狀腺素(Total tryroxine,TT4)、游離甲狀腺素(Free thyroxine,FT4)、三碘甲狀腺原氨酸(Total triiodothyronine,TT3)、游離三碘甲狀腺原氨酸(Free triiodothyronine,FT3)水平正常;③血清TSH升高,T4、FT4和(或)T3、FT3水平降低。①為必備條件,②或③符合1項(xiàng)即可診斷。肝郁脾虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]制訂,主癥:乏力、情緒急躁或抑郁、大便稀溏、納呆;次癥:腹脹、失眠、多汗。舌脈:脈沉弦或弱、舌淡、苔白。具備三項(xiàng)主癥、兩項(xiàng)次癥即可診斷。病例納入標(biāo)準(zhǔn):①符合HT及甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn);②符合肝郁脾虛證診斷標(biāo)準(zhǔn);③年齡18～65歲;④病程>6個(gè)月;⑤自愿參與本研究并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):①伴有甲狀腺腫瘤;②伴有其他臟器占位或轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤;③有甲狀腺手術(shù)史;④合并嚴(yán)重心腦血管疾病;⑤合并肝腎功能障礙;⑥不能配合飲食控制及藥物服用;⑦精神疾病患者。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組:給予患者健康教育,包括限碘飲食、規(guī)律作息等,并給予左甲狀腺素鈉片(批準(zhǔn)文號(hào)H20140051,規(guī)格:50 μg)口服,50 μg/次,1次/d,治療3個(gè)月。

1.2.2 觀察組:在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予疏肝解毒法進(jìn)行治療。方劑組成:白芍15 g,梔子、茯苓、當(dāng)歸各12 g,丹皮、柴胡、川芎、海藻、牛蒡子各9 g,甘草、黃藥子各6 g。隨癥加減:伴手顫者,加龜板、鱉甲;伴雙目干澀加菊花;伴失眠多夢(mèng)者,加酸棗仁;伴水腫者加車前子。上藥加水煎至400 ml,日1劑,早晚飯后溫服200 ml,治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①中醫(yī)癥候評(píng)分:主癥包括乏力、情緒急躁或抑郁、大便稀溏、納呆;次癥包括腹脹、失眠、多汗、脈沉弦或弱、舌淡、苔白。主癥按照無(wú)、輕、中、重分別計(jì)0、2、4、6分;次癥按照無(wú)、輕、中、重分別計(jì)0、1、2、3分。②臨床癥狀評(píng)分:分別于治療前及治療后采用Scott直線標(biāo)記描述法對(duì)臨床癥狀進(jìn)行記錄,共有3個(gè)亞項(xiàng),分別為咽喉部不適、乏力、食欲不振。對(duì)每個(gè)亞項(xiàng)畫(huà)一條10 cm的直線,患者在其上標(biāo)記刻度,0分為無(wú)不適,10分為極度不適。③血清學(xué)指標(biāo):分別于治療前后檢測(cè)血清FT3、FT4、TSH、TGAb、TPOAb、TLR2及TLR4水平,采集患者空腹血5 ml,采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)FT3、FT4、TSH、TPOAb與TGAb表達(dá)水平,血液離心后于-80 ℃保存,采用ELISA試劑盒檢測(cè)TLR2、TLR4水平。④甲狀腺B超:分別于治療前后檢查甲狀腺左、右葉和峽部的厚度。⑤在治療開(kāi)始前及末次隨訪時(shí)檢測(cè)血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、血液生化全套及心電圖,并隨機(jī)記錄隨訪過(guò)程中發(fā)生的不良反應(yīng)。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 顯效為患者在治療后臨床癥狀較前顯著減輕,且中醫(yī)癥候積分減少程度大于70%;有效為臨床癥狀好轉(zhuǎn),且中醫(yī)癥候積分減少30%～70%;無(wú)效為臨床癥狀未得到顯著改善,且中醫(yī)癥候積分減少程度小于30%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 將所有數(shù)據(jù)導(dǎo)入SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。有計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)后,以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù),組間差異采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行比較;計(jì)數(shù)資料以[例(%)]描述,采用χ2檢驗(yàn)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析;P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后中醫(yī)癥候評(píng)分比較 見(jiàn)表1。治療前兩組中醫(yī)癥候積分比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組患者中醫(yī)癥候積分顯著降低,且研究組中醫(yī)癥候積分顯著低于對(duì)照組(均P<0.05)。

表1 兩組治療前后中醫(yī)癥候評(píng)分比較(分)

2.2 兩組治療前后臨床癥狀評(píng)分比較 見(jiàn)表2。兩組治療前各項(xiàng)臨床癥狀評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后兩組各項(xiàng)臨床癥狀評(píng)分較治療前降低,且研究組低于對(duì)照組(均P<0.05)。

表2 兩組治療前后臨床癥狀評(píng)分比較(分)

2.3 兩組治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較 見(jiàn)表3。兩組患者治療前TSH、FT3、FT4、TPOAb、TGAb水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后兩組TSH、TPOAb、TGAb水平顯著下降,FT3、FT4水平顯著上升(均P<0.05);治療后,研究組TSH、TPOAb及TGAb水平顯著低于對(duì)照組,FT3、FT4水平顯著高于對(duì)照組(均P<0.05)。

表3 兩組治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較

2.4 兩組治療前后TLR2、TLR4水平比較 見(jiàn)表4。兩組患者治療前TLR2、TLR4水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后兩組TLR2、TLR4水平顯著下降(均P<0.05),且研究組TLR2、TLR4水平低于對(duì)照組(均P<0.05)。

表4 兩組治療前后TLR2、TLR4水平比較(ng/ml)

2.5 兩組治療前后甲狀腺厚度比較 見(jiàn)表5。兩組治療前甲狀腺左、右葉及峽部厚度相比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。兩組治療后甲狀腺左、右葉及峽部厚度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

表5 兩組治療前后甲狀腺厚度比較(mm)

2.6 兩組中醫(yī)癥候療效比較 見(jiàn)表6。研究組總有效率為86.49%,高于對(duì)照組的64.86%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表6 兩組中醫(yī)癥候療效比較[例(%)]

2.7 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間兩組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng),少數(shù)患者出現(xiàn)便秘等胃腸道癥狀,經(jīng)調(diào)整飲食等措施后緩解,兩組患者血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、心電圖、肝功能、腎功能等無(wú)明顯異常。

3 討 論

HT具體的發(fā)病機(jī)制尚未闡明,普遍認(rèn)為是環(huán)境因素、遺傳因素及自身免疫等綜合作用所致[8-9]。HT的臨床癥狀及體征復(fù)雜多變,學(xué)界認(rèn)為是致病基因多態(tài)性及多基因在致病過(guò)程中的參與所導(dǎo)致的,具有一定的遺傳傾向[10]。碘攝入過(guò)多和感染是主要的環(huán)境致病因素。有研究發(fā)現(xiàn),甲狀腺自身免疫亢進(jìn)時(shí),環(huán)境中的致病因素可以加重甲狀腺自身免疫[11]。研究發(fā)現(xiàn),隨著在高碘地區(qū)碘暴露率的升高,女性人群中甲狀腺抗體陽(yáng)性率及甲狀腺功能減退癥患病率也會(huì)隨之升高,而且我國(guó)西北地區(qū)的發(fā)病率明顯高于華南地區(qū)[12]。國(guó)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),HT的發(fā)病與CD40等單核苷酸多態(tài)性密切相關(guān)[13]。白介素-4、Th17和Treg細(xì)胞均參與HT的病理過(guò)程[14]。

TLR是膜相關(guān)蛋白,TLR可通過(guò)多種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子和趨化因子[15-17]。TLR可啟動(dòng)激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng),最終激活I(lǐng)κB激酶復(fù)合物,該復(fù)合物隨后磷酸化并降解NF-κB抑制劑IκBα,進(jìn)而調(diào)控炎癥因子的表達(dá)[18-19]。TLR信號(hào)失調(diào)可能會(huì)導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子失衡,從而調(diào)控炎癥以及免疫反應(yīng)[20]。自身免疫性疾病與TLR之間有著密切的關(guān)系[21]。TLR4水平升高可促進(jìn)多種自身免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展,例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡均與TLR4過(guò)高的表達(dá)相關(guān)[22]。本研究結(jié)果表明,疏肝解毒法可顯著降低TLR2及TLR4表達(dá),提示疏肝解毒法可能通過(guò)干預(yù)TLR2及TLR4途徑發(fā)揮對(duì)HT甲狀腺功能減退期患者的治療作用。

HT可歸于中醫(yī)“癭病”的范疇,主要病機(jī)為肝氣不舒致氣滯痰凝,“女子以肝為先天”,HT的女性患病率遠(yuǎn)高于男性。程益春將HT病機(jī)及治療分為三期,早期主要病位在肝,治宜疏肝理氣、清熱解毒,到中期,病位在肝臟及脾臟,治宜疏肝健脾,后期病位在脾腎,治宜溫補(bǔ)脾腎[23]。周桂榮等[24]認(rèn)為本病屬本虛標(biāo)實(shí),痰氣瘀滯為標(biāo),脾腎陽(yáng)虛為本。本研究采用疏肝解毒法對(duì)HT甲狀腺功能減退期的患者進(jìn)行治療,柴胡疏肝解郁,歸肝經(jīng),梔子、丹皮清熱解毒,白芍歸肝經(jīng)、脾經(jīng),可平肝止痛、養(yǎng)血調(diào)經(jīng),茯苓可健脾寧心,當(dāng)歸可補(bǔ)血活血、調(diào)經(jīng)止痛,川芎活血行氣,祛風(fēng)止痛,海藻可軟堅(jiān)散結(jié),黃藥子可清熱解毒、消癭,牛蒡子可疏風(fēng)散熱、解毒利咽,甘草調(diào)和諸藥,諸藥合用,共奏疏肝解毒之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),柴胡中柴胡皂苷具有抗炎等多種作用,體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究表明,柴胡皂苷可通過(guò)抑制TLR4發(fā)揮抗炎作用[25]。白芍除有抗炎作用外,還能通過(guò)抑制大腦皮層產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用,白芍總苷可降低大鼠TGAb、TPOAb滴度[26]。本研究結(jié)果顯示,研究組總有效率高于對(duì)照組,并且可顯著降低中醫(yī)癥候評(píng)分及臨床癥狀評(píng)分,表明疏肝解毒法較西藥單用更能改善臨床癥狀,并且可改善甲狀腺各項(xiàng)指標(biāo),降低甲狀腺抗體水平。在以后的研究中,本課題組將進(jìn)一步深入研究,從細(xì)胞、分子層面來(lái)探索疏肝解毒法治療HT伴甲減患者的作用機(jī)制。