王 鑰, 陳 婕, 熱依扎·努爾蘇力坦, 吳 夢(mèng),張 晨, 王小沛, 朱 軍, 宋玉琴, 劉衛(wèi)平

過去30年,我國的淋巴瘤疾病負(fù)擔(dān)逐年加重[1-4]。彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphoma,NHL)疾病中最常見的類型之一,具有惡性程度高、異質(zhì)性高及預(yù)后差等特點(diǎn)[5]。乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染被認(rèn)為是促進(jìn)DLBCL發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素[6]。一項(xiàng)納入405例NHL患者的研究結(jié)果顯示,NHL患者的HBV感染率高于全國普通人群,且B細(xì)胞NHL患者的抗-HBc陽性率高于T細(xì)胞NHL患者[7]。除此之外,HBV感染的DLBCL患者預(yù)后也較未合并HBV感染的DLBCL患者更差[8-10],且在基線乙肝DNA值較高(>103copies/ml)的亞組中這種生存劣勢(shì)更顯著(48.4% vs 71.2%,P=0.037)[11]。自體造血干細(xì)胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation,auto-HSCT)是淋巴瘤治療的重要策略,不但是復(fù)發(fā)難治DLBCL患者的標(biāo)準(zhǔn)挽救治療方案,也可以明顯改善初治高危患者的遠(yuǎn)期生存[12-15],但是auto-HSCT在合并HBV感染的DLBCL中的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)有限。本研究就auto-HSCT治療合并HBV感染的DLBCL患者的有效性和安全性進(jìn)行分析,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2008年8月至2020年8月于北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院接受auto-HSCT治療的39例初治合并HBV感染的DLBCL患者資料,將其分為乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg)(+)組和HBsAg(-)/乙型肝炎核心抗體(hepatitis B core antibody,HBcAb)(+)組。本研究獲北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批號(hào):2017YJZ04)。

1.2治療方案 39例患者均接受一線CHOP或R-CHOP方案治療。CHOP方案:環(huán)磷酰胺750 mg/m2d1,長(zhǎng)春新堿1.4 mg/m2(最大劑量2 mg) d1,多柔比星40～50 mg/m2d1,潑尼松100 mg d1～d5,每21 d重復(fù)。R-CHOP方案:利妥昔單抗375 mg/m2d0,其余藥物用法同CHOP方案。19例患者接受了二線/三線化療。所有患者接受了auto-HSCT。

1.3療效評(píng)價(jià) 采用Lugano療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[16],應(yīng)用CT或者PET-CT作為檢查方法。療效分為完全緩解(complete remission,CR)、部分緩解(partial remission,PR)、疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)和疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)?；贑T的療效評(píng)價(jià):CR指靶病灶最長(zhǎng)徑(LDi)≤1.5 cm,無結(jié)外病灶;PR指最多6個(gè)可測(cè)量病灶及結(jié)外病灶減少≥50%;SD指最多6個(gè)可測(cè)量病灶及結(jié)外病灶增大<50%,但又非PD;PD為L(zhǎng)Di>1.5 cm且相比PPD(單個(gè)病灶LDi與垂直于LDi的最短徑的乘積)最低值增加≥50%,LDi或SDi(垂直于LDi的最短徑)較最小狀態(tài)增加0.5 cm(≤2 cm病灶)或1.0 cm(>2 cm病灶)?；赑ET-CT的療效評(píng)價(jià):CR指5PS評(píng)分1～3分,伴或不伴殘余病灶;PR指5PS評(píng)分4～5分,伴攝取比基線值減低,殘余病灶可為任意大小;SD指5PS評(píng)分4～5分,但代謝較基線相比無明顯變化;PD指5PS評(píng)分4～5分,攝取值較基線增加或出現(xiàn)了新的病灶。

1.4觀察指標(biāo) (1)HBV再活動(dòng)[17]:①HBsAg(+)患者:當(dāng)基線HBV DNA可測(cè)時(shí),HBV DNA水平較基線升高2log10IU/ml(100倍);或者HBV DNA由不可測(cè)轉(zhuǎn)為可測(cè)且超過100 IU/ml;或HBsAg(+)患者血清HBeAg(-)變?yōu)镠BeAg(+)。②HBsAg(-)/HBcAb(+)患者:當(dāng)HBsAg轉(zhuǎn)陽或者HBV DNA由基線陰性轉(zhuǎn)為陽性。(2)總生存期:自auto-HSCT日期至任何原因死亡日期或者最后一次隨訪日期。(3)無進(jìn)展生存期:自auto-HSCT日期至疾病復(fù)發(fā)進(jìn)展日期、任何原因死亡日期或者最后一次隨訪日期。(4)干細(xì)胞植入:中性粒細(xì)胞植入定義為中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)>0.5×109/L連續(xù)3 d的第1天;血小板植入定義為PLT>20×109/L連續(xù)7 d且脫離血小板輸注的第1天。(5)緩解狀態(tài):首次完全緩解(first complete remission,CR1)/首次部分緩解(first partial remission,PR1)為首次獲得完全或部分緩解;CR/PR>1為獲得緩解后復(fù)發(fā),通過挽救治療再次獲得完全或部分緩解。

1.5隨訪 隨訪截止時(shí)間為2023年1月22日,采用查閱門診及住院病歷,電話聯(lián)系患者或家屬進(jìn)行隨訪。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS26.0及Graphpad Prism 9.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分率)[n(%)]表示,組間比較采用Fisher確切概率法。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線,以log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1臨床特征 共納入39例患者中,20例為一線化療后移植,17例為二線化療后移植,2例為三線化療后移植。13例(33.33%)HBsAg(+),26例(66.67%)HBsAg(-)/HBcAb(+)。39例患者中,男女比例為1∶1.29,16例(41.03%)年齡>60歲;28例(71.79%)Ann Arbor分期為Ⅲ～Ⅳ期;17例(43.59%)具有1處以上的結(jié)外器官侵犯;21例(53.85%)合并B癥狀;24例(61.54%)乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)升高;13例(33.33%)國際預(yù)后指數(shù)(international prognostic index,IPI)評(píng)分為中高危/高危。HBsAg(+)組患者均接受了恩替卡韋或拉米夫定抗病毒治療,HBsAg(-)/HBcAb(+)組中14例患者接受了恩替卡韋或拉米夫定抗病毒治療。HBsAg(-)/HBcAb(+)組和HBsAg(+)組性別比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),年齡、分期、LDH升高、B癥狀、IPI評(píng)分、移植前緩解狀態(tài)等臨床特征比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 HBsAg(+)組和HBsAg(-)/HBcAb(+)組的臨床特征比較[n(%)]

2.2auto-HSCT植入情況及安全性 所有患者獲得造血干細(xì)胞植入。中位粒細(xì)胞植入時(shí)間為14(9～43)d;中位血小板植入時(shí)間為17(16～46)d。除1例患者死于移植后感染外,其余未發(fā)現(xiàn)移植后重度肝功能損傷及其他移植相關(guān)重大不良事件的發(fā)生,且經(jīng)隨訪無患者發(fā)生HBV再活動(dòng)。

2.3治療效果 移植前22例(56.41%)患者療效評(píng)價(jià)為CR,7例(17.95%)為PR,4例(10.26%)為SD,6例(15.38%)為PD。移植后共有28例(71.79%)患者獲得CR,3例(7.69%)獲得PR。

2.4生存分析 中位隨訪時(shí)間36個(gè)月,共18例患者出現(xiàn)移植后疾病進(jìn)展,其中6例患者移植前療效評(píng)價(jià)為PD(其中有2例患者移植后病情持續(xù)進(jìn)展后死亡),4例為SD,8例為CR/PR(其中1例患者一線化療后繼發(fā)淋巴瘤中樞侵犯),全組預(yù)計(jì)3年無進(jìn)展生存率(progression-free survival rate,PFS)為38.46%,其中移植前CR1/PR1患者的3年P(guān)FS為54.55%,CR/PR>1患者為28.57%,SD/PD患者為10.00%(χ2=10.431,P=0.005),見圖1?。截至末次隨訪日期,共死亡患者14例,其中12例死于疾病進(jìn)展,1例死于移植后感染,1例死因不詳。全組預(yù)計(jì)3年總生存率(overall survival rate,OS)為58.97%,其中移植前CR1/PR1患者的3年OS為77.27%,CR/PR>1患者為42.86%,SD/PD患者為30.00%(χ2=8.999,P=0.011),見圖1?。

?不同緩解狀態(tài)對(duì)患者PFS的影響;?不同緩解狀態(tài)對(duì)患者OS的影響

3 討論

3.1auto-HSCT在初治淋巴瘤患者的一線鞏固治療和復(fù)發(fā)難治患者的挽救治療中均占據(jù)了重要地位[18]。但是針對(duì)合并HBV感染的淋巴瘤患者,尚無充足的證據(jù)證實(shí)auto-HSCT的有效性和安全性。本研究聚焦于合并HBV感染的DLBCL這一患者人群,初步證實(shí)了auto-HSCT在合并HBV感染的DLBCL人群中是安全有效的,而且可以獲得較好的生存獲益。

3.2盡管存在爭(zhēng)議,但是臨床上常把a(bǔ)uto-HSCT作為年輕高危DLBCL患者的一線鞏固治療方案。DLCL04研究納入399例高危DLBCL患者,隨機(jī)分為移植組和未移植組,結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組的5年OS分別為78%和77%[19]。另外一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)移植組和未移植組的10年OS分別為66%和72%[20]。但是這兩項(xiàng)研究中的一線誘導(dǎo)化療均采用了強(qiáng)誘導(dǎo)化療方案,因此可能抵消了后續(xù)鞏固移植的生存獲益。一項(xiàng)真實(shí)世界研究納入114例接受R-CHOP方案作為誘導(dǎo)治療的高危DLBCL患者,給予一線鞏固移植,5年P(guān)FS為72%,5年OS為74%[21]。一項(xiàng)回顧性研究納入128例HBsAg(+)DLBCL患者,給予免疫化療的同時(shí)給予預(yù)防性抗病毒治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn)總有效率為82%,其中CR率為75%,5年P(guān)FS和OS分別為75.7%和74.7%[22]。本研究中全組的3年OS為58.97%,其中移植前CR1/PR1患者的3年OS高達(dá)77.27%,證實(shí)了合并HBV感染的DLBCL可以從auto-HSCT獲得較好的生存獲益。但是本研究的樣本量較小,其中中高危/高危組患者僅有13例,無法進(jìn)行細(xì)致的分層分析,將來亟待開展更大樣本量的研究評(píng)估auto-HSCT在這一患者人群中的有效性和生存獲益。

3.3移植前的化療及移植過程中的預(yù)處理方案及免疫抑制治療均會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生免疫抑制作用,可能會(huì)誘發(fā)HBV再活動(dòng),有誘發(fā)急性肝臟炎癥甚至進(jìn)展為肝硬化或肝功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)[23-24]。因此,合并HBV感染的淋巴瘤患者,尤其是HBsAg(+)患者,在接受化療時(shí)需要預(yù)防性抗病毒治療。一項(xiàng)前瞻性研究納入73例HBsAg(+)DLBCL患者,在免疫化療期間給予富馬酸替諾福韋酯預(yù)防性抗病毒治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有患者未出現(xiàn)HBV再活動(dòng)[25]。另外一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)納入190例HBsAg(-)/HBcAb(+)淋巴瘤患者,在化療期間隨機(jī)給予預(yù)防性恩替卡韋抗病毒治療和密切監(jiān)測(cè),結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組的HBV再活動(dòng)發(fā)生率分別為0%和3.2%,HBV再活動(dòng)相關(guān)肝炎的發(fā)生率分別為0%和1.1%,兩組均未發(fā)生HBV再活動(dòng)相關(guān)死亡[26]。本研究中13例HBsAg(+)患者均接受了預(yù)防性抗病毒治療,所有患者未出現(xiàn)HBV再活動(dòng),充分證實(shí)了這一部分患者人群接受預(yù)防性抗病毒治療的重要性。本研究中26例HBsAg(-)/HBcAb(+)患者中14例接受了預(yù)防性抗病毒治療,其余12例患者未接受抗病毒治療,所有患者也未發(fā)生HBV再活動(dòng),提示這一部分患者人群值得進(jìn)一步深入探討,進(jìn)行差異化的預(yù)防性抗病毒治療策略。

3.4本研究存在一定的局限性。首先,本回顧性研究樣本量較小,無法對(duì)一線高?；颊呷巳哼M(jìn)行細(xì)致分析。其次,本研究中大多數(shù)患者接受了預(yù)防性抗病毒治療,僅有12例患者未接受抗病毒治療。盡管所有患者未出現(xiàn)HBV再活動(dòng),但是依然無法充分評(píng)估預(yù)防性抗病毒治療帶來的獲益,將來亟待開展前瞻性多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述,auto-HSCT作為合并HBV感染的DLBCL患者的鞏固治療是安全有效的,可以為患者帶來較好的生存獲益。將來auto-HSCT如何把新的治療藥物、治療方法相結(jié)合,是值得進(jìn)一步探索的方向。