梁超倫 ，高 明，肖俊強，李 興 ，胡志鋒，麥秀鈞，陳耿鑫，黃永明 *

1.廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院 骨科，廣東 廣州 510120

2.廣州中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院，廣東 廣州 510000

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種常見的關(guān)節(jié)退行性疾病，好發(fā)于中老年人，容易造成下肢功能障礙甚至殘疾[1]。隨著老齡化與肥胖問題的日益嚴峻，KOA 的發(fā)病率逐年上升[2]。疼痛是KOA 最典型的癥狀之一，其機制包括炎癥反應(yīng)、軟骨及下骨損傷、痛覺敏化等[3]。其中炎癥一直被視作疼痛產(chǎn)生最重要的病因，因此藥物治療以抗炎鎮(zhèn)痛為主[4]。近年來，有研究表明骨髓水腫（bone marrow edema，BME）與疼痛緊密相關(guān)，這種疼痛往往驟發(fā)驟止，隨體位改變而變化，且程度劇烈[5-6]。然而，針對BME 的治療尚未形成共識，相關(guān)指南仍建議服用抗炎鎮(zhèn)痛藥緩解癥狀，且效果往往不佳。此外，BME 的存在使得許多輕中度KOA 的患者表現(xiàn)出較為劇烈的疼痛與功能障礙[7-8]。這些都表明臨床需要針對性的治療方法。中醫(yī)認為KOA 屬“骨痹”，是由肝腎虧虛、風寒濕痹阻經(jīng)絡(luò)引發(fā)的本虛標實之證，治法為補益肝腎、行氣活血、祛邪通絡(luò)。由于KOA 合并BME 的患者發(fā)作較急，疼痛劇烈，結(jié)合其水腫樣病變的表現(xiàn)，考慮標實為主，為濕邪痹阻、氣血不行，治療當以活血利濕為主，孟東方等[9]研究也證實了這一觀點。中成藥痹祺膠囊具有益氣養(yǎng)血、祛風除濕、活血止痛的功效，能有效緩解KOA 帶來的疼痛，然而其能否治療BME 尚未有定論。因此，本研究通過隨機對照的方法，基于多種評價指標探討痹祺膠囊治療KOA 合并BME 的效果，為其臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2022 年10 月—2023 年4 月在廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院大學城分院骨科門診就診的90例患者作為研究對象，使用隨機數(shù)字法將所有患者隨機分為試驗組與對照組（兩組各45 例）。本研究已獲得廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院倫理委員會的批準（倫理號YF2022-389-01）及與中國臨床試驗注冊中心的批準（注冊號ChiCTR2300076690）。

1.2 隨機分組方法

使用Excel 軟件進行隨機分組。將納入研究的病例編號，通過Excel 表格填充90 個隨機數(shù)，并在隨機數(shù)旁分別對應(yīng)標注“A”和“B”字母各45 個，其中字母A 代表試驗組，字母B 代表對照組。將隨機數(shù)與字母對應(yīng)關(guān)聯(lián)，并由小到大進行排列，形成了試驗組與對照組的隨機排列組合。

1.3 納入與排除標準

1.3.1 納入標準 ①KOA 西醫(yī)診斷標準符合《骨關(guān)節(jié)炎診療指南（2021 年版）》，且Kellgren-Lawrence（K/L）分期不超過III 期[10]；中醫(yī)“骨痹”的診斷標準符合《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標準》[11]。②BME的診斷符合金標準[12]，即膝關(guān)節(jié)磁共振檢查（magnetic resonance imaging，MRI）顯示明確有BME征象：T2 像中股骨內(nèi)外側(cè)髁或脛骨平臺下方出現(xiàn)彌漫性高信號，沿骨骼的輪廓邊緣分布，區(qū)域形狀不規(guī)則、信號改變不均勻，邊界模糊，無明顯的骨皮質(zhì)斷裂[13]；中醫(yī)辨證型為肝腎虧虛、濕邪痹阻。③患者計劃在2 月內(nèi)不執(zhí)行手術(shù)治療。④病歷資料完善。⑤患者為中老年患者（50～75 歲）。⑥自愿參加研究，并簽署知情同意書。

1.3.2 排除標準 ①診斷為類風濕關(guān)節(jié)炎、夏科氏關(guān)節(jié)病等其他關(guān)節(jié)?。虎谝騽?chuàng)傷、感染化膿等各種病理因素引起的繼發(fā)性KOA 者；③有藥物過敏史、不耐受或拒絕服藥者；④膝關(guān)節(jié)畸形或骨缺損者；⑤有精神疾病者。

1.3.3 剔除與脫落標準 ①不配合治療者；②中途失訪者（未能按試驗方案每隔2 周前來隨訪并完成所有觀察指標的項目）；③試驗過程中患者接受的其他治療對試驗用藥造成影響；④違反納入標準進入試驗者；⑤分組、干預過程中違背試驗方案者；⑥患者在參與課題的過程中檢查出其他疾病，不能繼續(xù)參與者；⑦患者要求停止或退出試驗。

1.4 干預措施

試驗組患者口服痹祺膠囊（天津達仁堂京萬紅藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字Z10910026，規(guī)格每粒0.3 g，生產(chǎn)批號311965）進行治療，每次4 粒，每日3 次；對照組患者口服依托考昔片（安康信，杭州默沙東制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字J20130158，規(guī)格每片0.06 g，生產(chǎn)批號XO13435）進行治療，每次1 片，每日1 次。治療共持續(xù)8 周，患者每隔2 周復診并記錄相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.5 觀察指標

1.5.1 臨床癥狀指標（主要評價指標） 臨床發(fā)現(xiàn)大部分合并BME 的KOA 患者在蹲起時疼痛明顯加重，因此本研究使用視覺模擬量表（visual analogue scale，VAS）評分評估患者蹲起時的疼痛程度。0 分表示無痛；1～3 分表示輕度疼痛；4～6 分表示中度疼痛；7～10 分表示重度疼痛[14]。膝關(guān)節(jié)功能則采用西安大略和麥克馬斯特大學骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)（ Western Ontario and McMaster Universities osteoarthritis index，WOMAC）進行評分，該評分量表共涉及疼痛、僵硬與功能3 個方面共24 項，總分為96 分，分數(shù)越高，功能越差[15]。

1.5.2 影像學指標 核磁共振設(shè)備為Magnetom Prisma 3.0T（西門子公司），檢查序列T2W1 TSE，參數(shù)設(shè)置：Slices 為24，Slice thickness 為3 mm，F(xiàn)OV read 為160 mm，F(xiàn)OV phase 為100%，TR 為3700 ms，TE 為49 ms，脂肪抑制類型為頻率選擇壓脂。首先，使用全膝關(guān)節(jié)磁共振成像評分（wholeorgan magnetic resonance imaging score，WORMS）評估BME 的嚴重程度：在MRI T2 像中將患者的膝關(guān)節(jié)分為15 個區(qū)域（圖1），根據(jù)每個區(qū)域被高信號所占的比例進行評分（不存在BME 為0 分，信號占比＜25%為1 分，信號占比25%～50%為2分，信號占比＞50%為3 分），最后將總分合并統(tǒng)計，分數(shù)越高，BME 越嚴重[16]。其次，為了更精準地評估水腫體積在治療過程中的變化，使用IKT-Snap軟件對BME 體積占比進行測量：將總體測量范圍設(shè)定與WORMS 評分的區(qū)域相同，利用軟件的自動分割功能構(gòu)建出骨髓腔的模型并進行體積測量，隨后用手動工具標記感興趣區(qū)域（region of interest，ROI），最終計算出體積的占比（ROI 與骨髓腔體積的比值）。在后續(xù)的研究中，將對BME體積比與VAS評分進行相關(guān)性分析。在軟件分割中，為避免自動分割功能產(chǎn)生的誤差，分割后由試驗組內(nèi)經(jīng)驗豐富的骨科醫(yī)生進行人工糾正[17]。

圖1 WORMS 評分將膝關(guān)節(jié)按照前后、左右的分區(qū)Fig.1 Knee joint divided into zones according to front,back, left, and right in WORMS score

1.5.3 實驗室檢查指標 使用外周血炎癥指標外周血中性粒細胞淋巴細胞計數(shù)比（neutrophil lymphocyte ratio，NLR）與淋巴細胞單核細胞計數(shù)比值（lymphocyte monocyte ratio，LMR）對患者膝關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)程度進行評價，NLR 為外周血中性粒細胞計數(shù)與淋巴細胞計數(shù)的比值，LMR 為淋巴細胞計數(shù)與單核細胞計數(shù)的比值。其中NLR 指標與炎癥反應(yīng)呈正相關(guān)，隨著炎癥反應(yīng)程度的增加而增加，LMR 指標與炎癥反應(yīng)呈負相關(guān)，隨著炎癥反應(yīng)程度的增加而減少[18]。

1.5.4 不良反應(yīng) 記錄患者治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況。

1.5.5 指標觀察的獲取 臨床癥狀、影像學指標和實驗室檢查指標的獲取皆由同一醫(yī)師負責。其中，臨床癥狀在每次復診時采集，影像學指標與實驗室檢查指標分別在首次服藥前與末次服藥后采集。

1.6 療效評價標準

以患者蹲起時的疼痛VAS 評分與WOMAC 評分之和（總分106）作為療效評價標準。①治愈：患者在經(jīng)過治療后，癥狀完全消失；②顯效：患者經(jīng)過治療后，總分下降幅度大于50%；③有效：患者在經(jīng)過治療后，總分下降幅度達到了25%～50%；④無效：患者在經(jīng)過治療后，總分下降幅度不到25%。

總有效率＝(治愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù))/總例數(shù)

1.7 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料經(jīng)Shapiro-Wilktest 正態(tài)性檢驗后符合正態(tài)分布，用±s進行統(tǒng)計描述，組內(nèi)、組間比較采用t檢驗、配對t檢驗。多時間點的計量資料比較采用重復測量數(shù)據(jù)的方差分析法。BME 體積占比為連續(xù)變量，采用Pearson 相關(guān)分析對其與VAS 評分之間的相關(guān)性進行分析。計數(shù)資料用百分比進行統(tǒng)計描述，采用χ2檢驗進行分析。檢驗水準取α＝0.05；當P＜0.05時，差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 病例納入情況與基線資料

本研究共納入90 例患者，試驗組與對照組各45 例。試驗組脫落6 例（1 例患者中途失訪，1 例患者查出其他疾病、4 例患者因不良反應(yīng)放棄治療），對照組脫落4 例（1 例患者中途失訪，3 例患者因不良反應(yīng)放棄治療），最終共80 例患者（試驗組39 例，對照組41 例）接受了完整的治療（圖2）?；颊叩幕€資料見表1。兩組患者在性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)方面無統(tǒng)計學差異，具有可比性。

表1 兩組患者的基線資料對比Table 1 Comparison on baseline data of two groups

圖2 患者篩選流程Fig.2 Patient screening process

2.2 兩組患者的臨床癥狀指標比較

2.2.1 VAS 評分 治療前，兩組VAS 評分無顯著性差異。治療8 周后，與治療前比較，兩組各隨訪點VAS 評分差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；從第6 周開始，試驗組的VAS 評分明顯低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組VAS 評分的比較 (±s)Table 2 Comparison on VAS score between two groups (±s )

表2 兩組VAS 評分的比較 (±s)Table 2 Comparison on VAS score between two groups (±s )

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療同期比較：#P＜0.05*P < 0.05 vs same group before treatment; #P < 0.05 vs control group after same period of treatment

組別 n/例 VAS 評分治療前 治療2 周 治療4 周 治療6 周 治療8 周對照 41 4.91±1.85 4.01±1.53 3.49±1.91* 3.35±1.57* 3.18±1.51*試驗 39 5.09±2.41 3.82±2.12 3.24±1.33* 2.49±1.43*# 2.01±1.44*#

2.2.2 WOMAC 評分 治療前，兩組WOMAC 評分無統(tǒng)計學差異。治療8 周后，與治療前比較，兩組患者的WOMAC 評分均出現(xiàn)了明顯的下降（P＜0.05）；從第6 周開始，試驗組患者的WOMAC 評分均明顯低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組WOMAC 評分比較 (±s)Table 3 Comparison on WOMAC score between two groups (±s )

表3 兩組WOMAC 評分比較 (±s)Table 3 Comparison on WOMAC score between two groups (±s )

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療同期比較：#P＜0.05*P < 0.05 vs same group before treatment; #P < 0.05 vs control group after same period of treatment

組別 n/例 WOMAC 評分治療前 治療2 周 治療4 周 治療6 周 治療8 周對照 41 45.07±17.61 42.73±16.47 41.26±16.45 40.98±15.59 37.52±12.14*試驗 39 47.56±17.99 42.51±14.79 37.81±12.12* 33.40±11.26*# 29.26±10.17*#

2.3 兩組患者的影像學指標比較

2.3.1 BME 體積占比和WORMS 評分 治療前兩組患者的BME 體積占比與WORMS 評分均無顯著性差異。治療8 周后，與治療前比較，試驗組的BME體積占比明顯減小，WORMS 評分明顯下降（P＜0.05）；而對照組BME 體積占比與WORMS 評分均無明顯變化（P＞0.05）。治療后，試驗組BME 體積占比與WORMS 評分與對照組比較得到明顯改善，見表4。

表4 兩組BME 體積占比與WORMS 評分的比較 (±s)Table 4 Comparison on BME volume proportion and WORMS score between two groups (±s )

表4 兩組BME 體積占比與WORMS 評分的比較 (±s)Table 4 Comparison on BME volume proportion and WORMS score between two groups (±s )

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療8 周比較：#P＜0.05*P < 0.05 vs same group before treatment; #P < 0.05 vs control group after treatment eight weeks

組別 n/例 BME 體積占比/% WORMS 評分治療前 治療8 周 治療前 治療8 周對照 41 4.89±2.50 4.17±2.23 24.53±8.53 20.86±7.66試驗 39 5.82±4.07 2.63±1.87*# 26.80±9.30 14.76±7.25*#

2.3.2 BME 體積與疼痛的相關(guān)性分析 結(jié)果顯示隨著BME 體積的增加，VAS 評分明顯增加，二者之間具有相關(guān)性（r＝0.731 8，P＜0.05），見圖3。

圖3 BME 體積占比與VAS 評分的相關(guān)性Fig.3 Correlation between BME volume proportion and VAS score

2.4 兩組患者的實驗室檢查指標NLR、LMR 比較

治療前兩組患者外周血NLR、LMR 水平無統(tǒng)計學。治療后，兩組患者外周血NLR 水平明顯下降（P＜0.05），LMR 水平明顯升高（P＜0.05），而試驗組的NLR 水平明顯高于對照組，LMR 水平明顯低于對照組（P＜0.05），見表5。表明兩組的炎癥水平均得到了抑制，但依托考昔的抑制能力更強。

表5 兩組外周血NLR、LMR 的比較 (±s)Table 5 Comparison on NLR and LMR in peripheral blood between two groups (±s )

表5 兩組外周血NLR、LMR 的比較 (±s)Table 5 Comparison on NLR and LMR in peripheral blood between two groups (±s )

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療8 周比較：#P＜0.05*P < 0.05 vs same group before treatment; #P < 0.05 vs control group after treatment eight weeks

組別 n/例 時間 NLR LMR對照 41 治療前 1.89±0.41 4.65±1.37治療8 周 1.17±0.33* 6.21±1.34*試驗 39 治療前 2.11±0.63 4.83±1.23治療8 周 1.66±0.59*# 5.05±1.77*#

2.5 臨床療效

經(jīng)過8周治療，對照組臨床總有效率為80.49%，試驗組臨床總有效率為87.18%，兩組之間無明顯差異，而試驗組的顯效率明顯高于對照組（P＜0.05）。見表6。

表6 兩組患者治療效果比較Table 6 Comparison on treatment effect between two groups

2.6 不良反應(yīng)情況

治療期間，試驗組有4 人出現(xiàn)過敏樣不良反應(yīng)，對照組有3 人出現(xiàn)胃腸不適，均放棄治療。對于不良反應(yīng)的處理方法為遠離過敏原，對于胃腸不適的處理方法為服用奧美拉唑并停止使用依托考昔兩組患者發(fā)生不良反應(yīng)的發(fā)生無顯著性差異。

3 討論

疼痛是KOA 患者能感受到的首要癥狀，嚴重阻礙患者的功能。炎癥因子被認為是造成KOA 疼痛的主要因素，隨著研究的深入，人們逐漸發(fā)現(xiàn)了多種與疼痛可能相關(guān)的因素，如BME、髓內(nèi)血管舒縮功能異常、骨代謝異常、痛覺敏化等[19]。目前，BME 已被確認與疼痛高度相關(guān)，且大量存在于KOA 中[7,20]。目前BME 的發(fā)生機制尚未明確，研究表明其可能與軟骨下骨骨質(zhì)流失導致的骨小梁微骨折有關(guān)，許多研究也證明了雙磷酸鹽、降鈣素等治療骨質(zhì)疏松藥物對BME 的作用[21-23]。然而，目前尚無BME 的相關(guān)指南，KOA 相關(guān)指南中也僅將BME 視作KOA 進程中的癥狀之一，并未提出針對性的方案，建議休息、使用抗炎鎮(zhèn)痛藥物應(yīng)對疼痛[4]。但臨床實踐表明發(fā)現(xiàn)抗炎鎮(zhèn)痛藥物并不能從根本上減少BME，患者需要針對性的治療方案，在這方面中醫(yī)藥有巨大的潛力。

中醫(yī)認為KOA 屬“痹癥”。早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中便有“風寒濕三氣雜至，合而為痹也。其風氣勝者為行痹，寒氣勝者為痛痹，濕氣勝者為著痹也”的說法。因此，中醫(yī)將KOA 的發(fā)病外因歸結(jié)于外感風、寒、濕邪；同時，《張氏醫(yī)通》也云：“膝痛無有不因肝腎虛者”。說明KOA 的內(nèi)因為肝腎虧虛，筋骨不用，日久則下肢痿廢。因此，KOA 為本虛標實之證，以肝腎虧虛為本，外邪侵襲、氣滯血瘀為標。對于BME 的病機與療法，中醫(yī)尚無明確認識，僅將其視作痹癥的癥狀之一，通過外在表現(xiàn)進行辨證論治。疼痛與水腫是BME 的主要癥狀，因此BME可考慮為濕邪痹阻經(jīng)絡(luò)，不通則痛，因此治法當重在利濕通痹。有研究也證明了祛除水濕有利于治療KOA 中的BME[24-25]。

痹祺膠囊來源于華佗驗方“一粒仙丹”，具有消腫除濕、活血化瘀、通絡(luò)止痛的功效。全方以馬錢子為君，其力猛而擅通行絡(luò)，祛除潛藏的風濕之邪，方中又暗含四君子，健脾益氣、利濕消腫，再加丹參益氣養(yǎng)血；此外，牛膝、三七、地龍、川芎皆入肝經(jīng)，能補益肝腎、活血化瘀、通絡(luò)止痛[26]。目前，痹祺膠囊已廣泛應(yīng)用于治療KOA、類風濕性關(guān)節(jié)炎等多種炎癥。許多研究都表明痹祺膠囊能有效降低患者的疼痛，改善膝關(guān)節(jié)功能[27-28]。此外，動物實驗也證明痹祺膠囊能抑制炎性細胞的浸潤、滑膜的增生和關(guān)節(jié)軟骨的破壞，降低炎癥因子水平[29-30]。

本研究結(jié)果表明痹祺膠囊與依托考昔均能在短期內(nèi)有效減輕KOA 合并BME 患者的疼痛并改善其膝關(guān)節(jié)功能。然而在組間對比中，痹祺膠囊的顯效率明顯優(yōu)于依托考昔。隨后，關(guān)于BME 評分與體積的影像學的研究結(jié)果也顯示試驗組患者的BME 體積占比、WORMS 評分在治療8 周后明顯下降，而對照組患者無顯著變化；此時試驗組的BME體積占比明顯小于對照組。這意味痹祺膠囊對合并有BME 的KOA 患者的療效短期內(nèi)優(yōu)于依托考昔，從藥物的機制上考慮，這種優(yōu)勢可能是通過縮小BME 實現(xiàn)的。本研究的結(jié)果表明BME 體積占比與疼痛相關(guān)，而目前研究也表明BME 體積的減小與患者疼痛的改善是同時發(fā)生的，這印證了本試驗結(jié)果[9,31]。為了進一步驗證這個結(jié)論，本研究對疼痛的另一重要影響因素——炎癥反應(yīng)進行了考察。衡量炎癥反應(yīng)程度的指標主要為血清白細胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、IL-6、基質(zhì)金屬蛋白酶-13（matrix metalloproteinase-13，MMP-13）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎癥因子，然而這些指標的檢測并沒有大規(guī)模應(yīng)用于臨床，因此使用外周血炎癥指標NLR 與LMR 作為判斷炎癥反應(yīng)程度的標準。已有研究表明外周血中炎癥指標與KOA 的嚴重程度相關(guān)，其中NLR 與炎癥反應(yīng)的程度呈正比，LMR 呈反比[18]。本研究結(jié)果顯示痹祺膠囊雖然同樣能減輕炎癥反應(yīng)，但短期內(nèi)抗炎作用弱于依托考昔。因此，痹祺膠囊的療效優(yōu)勢來源于針對BME 的治療。由此可見，痹祺膠囊主要通過減少BME 體積有效治療KOA 合并BME，減少患者疼痛，改善患者膝關(guān)節(jié)功能水平，與傳統(tǒng)抗炎藥物相比針對性更強，且無明顯不良反應(yīng)[32]。

本研究也存在許多不足之處，隨機對照試驗的樣本量偏小，治療周期較短，只能對短期內(nèi)的療效進行評估。同時，本研究采用了外周血炎癥指標作為評價炎癥反應(yīng)的指標，盡管已有研究證明其與KOA 的分期、分型均具有相關(guān)性，但本研究缺乏對血清炎癥因子的檢測，因此可能出現(xiàn)誤差。此外，KOA 患者的疼痛來源較為復雜，本研究僅對主要因素BME 與炎癥因子進行研究，可能會導致結(jié)論偏倚。未來將在此基礎(chǔ)上，使用多中心、大樣本、高質(zhì)量的研究方案進行驗證。本研究結(jié)果表明痹祺膠囊通過針對性減小BME 的體積來減少KOA 伴BME 的患者的疼痛及改善其膝關(guān)節(jié)功能。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突